Abreviaturas clave: CDC: células derivadas de la cardiosfera MI: infarto de miocardio El presente premio pone a prueba la hipótesis de que las CDC promueven el nuevo crecimiento del tejido cardíaco normal de los mamíferos mediante la inducción del reingreso y la proliferación del ciclo celular de los cardiomiocitos adultos (como ocurre naturalmente en el pez cebra y los ratones neonatales) . Si se estableciera tal mecanismo, desafiaría el dogma de que los cardiomiocitos adultos terminalmente diferenciados no pueden volver a ingresar al ciclo celular. Hemos empleado un enfoque de mapeo de destino específico de cardiomiocitos inducibles (para marcar específicamente los miocitos residentes y su progenie), junto con métodos novedosos de purificación de miocitos y cuantificación rigurosa. También hemos desarrollado ensayos que nos permiten excluir posibles factores técnicos de confusión. El uso de ratones bitransgénicos es esencial para nuestro diseño experimental (ya que permite mapear el destino de los miocitos residentes en un modelo de mamífero), mientras que el uso de CDC de ratón en nuestros experimentos in vivo (a diferencia de los CDC humanos) nos permite evitar la inmunosupresión y sus complicaciones. Hasta la fecha, los modelos de ratón, rata y cerdo han demostrado ser confiables para predecir los efectos clínicos de la terapia con CDC en humanos, y los resultados con CDC humanos y de ratón en modelos comparables (p. ej., ratones SCID para CDC humanos versus ratones de tipo salvaje para CDC de ratón). ) no han revelado ninguna divergencia mecanicista importante. Nuestros resultados demuestran que la inducción de la proliferación de cardiomiocitos representa un mecanismo importante, previamente no reconocido, de regeneración cardíaca en respuesta a la terapia celular. Ha aparecido una publicación completa que describe estos hallazgos (K. Malliaras et al., EMBO Mol Med, 2013, 5:191-209) y se ha enviado otro artículo. El trabajo ya ha comenzado a abrir nuevos conocimientos mecanicistas que nos permitirán mejorar la eficacia de los tratamientos basados en células madre y reforzar la repoblación de cardiomiocitos del miocardio infartado.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

CDC: células derivadas de la cardiosfera IM: infarto de miocardio El presente premio pone a prueba la hipótesis de que las CDC promueven el nuevo crecimiento del tejido cardíaco normal de los mamíferos mediante la inducción de la reentrada y proliferación del ciclo celular de los cardiomiocitos adultos (como ocurre naturalmente en el pez cebra y los ratones neonatales). Si se estableciera tal mecanismo, desafiaría el dogma de que los cardiomiocitos adultos terminalmente diferenciados no pueden reingresar al ciclo celular. Hemos empleado un enfoque de mapeo de destino específico de cardiomiocitos inducible (para marcar específicamente los miocitos residentes y su progenie), junto con métodos novedosos de purificación de miocitos y cuantificación rigurosa. También hemos desarrollado ensayos que nos permiten excluir posibles factores técnicos de confusión. El uso de ratones bitransgénicos es esencial para nuestro diseño experimental (ya que permite mapear el destino de los miocitos residentes en un modelo de mamífero), mientras que el uso de CDC de ratón en nuestros experimentos in vivo (a diferencia de los CDC humanos) nos permite evitar la inmunosupresión y sus complicaciones. Hasta la fecha, los modelos de ratón, rata y cerdo han demostrado ser confiables para predecir los efectos clínicos de la terapia con CDC en humanos, y los resultados con CDC humanas y de ratón en modelos comparables (p. ej., ratones SCID para CDC humanos versus ratones de tipo salvaje para ratones). CDC) no han revelado ninguna divergencia mecanística importante. Nuestros resultados demuestran que la inducción de la proliferación de cardiomiocitos representa un mecanismo importante, previamente no reconocido, de regeneración cardíaca en respuesta a la terapia celular. Han aparecido dos publicaciones completas que describen estos hallazgos (Malliaras, K, et al., EMBO Mol Med. 2014, 6:760-777; Malliaras K, et al., EMBO Mol Med, 2013, 5:191-209) . El trabajo ya ha comenzado a abrir nuevos conocimientos mecanicistas que nos permitirán mejorar la eficacia de los tratamientos basados en células madre y reforzar la repoblación de cardiomiocitos del miocardio infartado.

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Mecanismo de regeneración del corazón por células derivadas de la cardiosfera.

Resumen público:

En el proceso de un ataque cardíaco, se forman coágulos repentinamente encima de las placas cargadas de colesterol, bloqueando el flujo sanguíneo al músculo cardíaco. Como resultado, el tejido cardíaco vivo muere y es reemplazado por una cicatriz. Cuanto más grande sea la cicatriz, mayores serán las posibilidades de muerte prematura y discapacidad tras el ataque cardíaco. Mientras que los tratamientos convencionales tienen como objetivo limitar la lesión inicial (abriendo rápidamente la arteria obstruida) y prevenir daños mayores (usando varios medicamentos), la terapia regenerativa para los ataques cardíacos busca volver a hacer crecer el músculo cardíaco sano y disolver la cicatriz. Hasta la fecha, la terapia celular con CDC es la única intervención que ha demostrado ser clínicamente eficaz para regenerar el corazón humano lesionado. Sin embargo, aún se desconoce el origen celular del músculo cardíaco recién formado y los mecanismos subyacentes a su generación. La presente subvención busca comprender esos mecanismos básicos en detalle, basándose en métodos científicos y modelos de enfermedades preclínicos de última generación. Nuestro trabajo hasta la fecha sugiere que gran parte del beneficio se debe a un efecto indirecto de las CDC trasplantadas para estimular la proliferación de las células cardíacas circundantes. Esto representa un importante mecanismo de regeneración cardíaca en respuesta a la terapia celular, previamente no reconocido. El proyecto propuesto abrirá nuevos conocimientos mecanicistas que, con suerte, nos permitirán aumentar la eficacia de los tratamientos basados en células madre al reforzar la regeneración del músculo cardíaco lesionado.

Declaración de beneficio para California:

La enfermedad de las arterias coronarias es la causa predominante de muerte prematura y discapacidad en California. Los coágulos se forman repentinamente encima de las placas cargadas de colesterol en la pared de una arteria coronaria, bloqueando el flujo sanguíneo al músculo cardíaco. Esto provoca un "ataque cardíaco", en el que el músculo cardíaco vivo muere y es reemplazado por una cicatriz. Cuanto más grande sea la cicatriz, mayores serán las posibilidades de muerte y discapacidad tras el ataque cardíaco. Mientras que los tratamientos convencionales tienen como objetivo limitar la lesión inicial (abriendo rápidamente la arteria obstruida) y prevenir lesiones mayores (usando varios medicamentos), la terapia regenerativa para los ataques cardíacos busca volver a hacer crecer el músculo cardíaco sano y disolver la cicatriz. Hasta la fecha, la terapia celular con CDC es la única intervención que ha demostrado ser clínicamente eficaz para regenerar el corazón humano lesionado. Sin embargo, aún se desconoce el origen celular del músculo cardíaco recién formado y los mecanismos subyacentes a su generación. La presente subvención busca comprender esos mecanismos básicos en detalle, basándose en métodos científicos y modelos de enfermedades preclínicos de última generación. Los conocimientos resultantes permitirán un desarrollo más racional de enfoques terapéuticos novedosos, en beneficio de la salud pública de los ciudadanos de California. También pueden derivarse beneficios económicos de la concesión de licencias para nuevas tecnologías.

Publicaciones

Más uno (2014): Las cardioesferas alogénicas administradas mediante inyección transendocárdica percutánea aumentan el miocardio viable, disminuyen el tamaño de la cicatriz y atenúan la dilatación cardíaca en la miocardiopatía isquémica porcina. (PubMed: 25460005)
J. Am Coll Cardiol (2013): Las cardioesferas alogénicas aumentan de forma segura la función cardíaca y atenúan la remodelación adversa después de un infarto de miocardio en cepas de ratas inmunológicamente no coincidentes. (PubMed: 23352785)
Más uno (2014): La angiogénesis, la proliferación de cardiomiocitos y los efectos antifibróticos subyacen a la preservación estructural después del infarto mediante cardioesferas inyectadas por vía intramiocárdica. (PubMed: 24558402)
JAMA (2013): Terapia celular derivada de la médula ósea después de un infarto de miocardio: respuesta. (PubMed: 23571575)
Mayo Clin Proc (2014): Avances en la terapia celular para enfermedades cardíacas: centrarse en las células derivadas de la cardiosfera. (PubMed: 24943699)
Células madre (2012): Breve informe: Mecanismo de extravasación de células madre infundidas. (PubMed: 23135922)
EMBO Mol Med (2013): La proliferación de cardiomiocitos y el reclutamiento de células progenitoras son la base de la regeneración terapéutica después de un infarto de miocardio en el corazón de un ratón adulto. (PubMed: 23255322)
Cardiol Res Básico (2014): Las cardioesferas revierten la remodelación adversa en el infarto crónico de miocardio en ratas: funciones de la endoglina soluble y la señalización de Tgf-beta. (PubMed: 25245471)
Fallo del corazón circular (2015): Postcondicionamiento celular: las células alogénicas derivadas de la cardiosfera reducen el tamaño del infarto y atenúan la obstrucción microvascular cuando se administran después de la reperfusión en cerdos con infarto agudo de miocardio. (PubMed: 25587096)
Fallo cardíaco de JACC (2014): Las células derivadas de la cardiosfera humana de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada exhiben una potencia funcional aumentada en la reparación del miocardio. (PubMed: 24511463)
Células madre (2014): Importancia del contacto célula-célula en los beneficios terapéuticos de las células derivadas de la cardiosfera. (PubMed: 24802280)
JAMA (2012): Resultados mixtos para la terapia con células derivadas de la médula ósea para la cardiopatía isquémica. (PubMed: 23117584)
Transl Med de células madre (2014): Ir más allá de los criterios de valoración sustitutos en los ensayos de terapia celular para enfermedades cardíacas. (PubMed: 24292794)
EMBO Mol Med (2014): Estimulación de cardioblastos endógenos mediante terapia celular exógena después de un infarto de miocardio. (PubMed: 24797668)
J Regen Med (2013): La interferencia de microARN dirigida promueve el reingreso al ciclo celular cardíaco posnatal. (PubMed: 24910852)
Eur Corazón J (2015): Eficacia terapéutica de células derivadas de la cardiosfera en un modelo de ratón transgénico de miocardiopatía dilatada no isquémica. (PubMed: 24866210)
J. Am Coll Cardiol (2014): Traducir la investigación con células madre a terapias para enfermedades cardíacas: obstáculos y perspectivas de mejora. (PubMed: 25169179)
Circulación (2013): Validación de imágenes de resonancia magnética con contraste para monitorear la eficacia regenerativa después de la terapia celular en un modelo porcino de infarto de miocardio convaleciente. (PubMed: 24061088)