Autorrenovación mediada por Lgr5 en la selección de células B y el inicio de la leucemia

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Quest - Proyectos de investigación en etapa de descubrimiento

Conceder número:

DISCO2-10061

Investigador(es):

Nombre:

Markus Müschen

Institución:

Ciudad de la Esperanza, Instituto de Investigación Beckman

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

cánceres de células B, Cáncer de sangre, Cáncer, Leucemia

Uso de células madre humanas:

Células madre cancerosas

Valor del premio:

$2,183,223

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

En un análisis exhaustivo de las características de señalización que definen la autorrenovación y la selección positiva en las células B, identificamos LGR5 como un denominador común de tallo en B-ALL.

Los siguientes aspectos de este trabajo financiado por CIRM contribuirán a la innovación conceptual en el campo de los mecanismos de autorrenovación en células B normales y malignas y la focalización terapéutica de B-LIC refractarias en neoplasias malignas de linfoides B.

• Concepto novedoso de potencia impulsada por antígenos (en lugar de determinada por una jerarquía de desarrollo) en tumores de células B que se caracteriza por la expresión transitoria de la superficie de LGR5 y depende del control de retroalimentación mediado por LGR5 de WNT/b-catenina.

• Descubrir que las neoplasias malignas de células B, a diferencia de la gran mayoría de las leucemias mieloides y de células T y de los tumores sólidos, están exentas de lesiones activadoras de la vía WNT/b-catenina.

• Descubrimiento de Lgr5 como regulador negativo crítico no reconocido previamente de la señalización y autorrenovación de WNT/b-catenina en células B normales y malignas

• LGR5 como nuevo predictor de recaída y mal resultado clínico en múltiples tumores malignos de células B.

• LGR5 se induce tras la participación de BCR de alta afinidad por parte del antígeno durante la selección normal de células B en los centros germinales. Asimismo, los imitadores oncogénicos de BCR inducen la expresión de LGR5.

• Lgr5 es fundamental para la iniciación del tumor y la prolongación de la LLA-B y el linfoma de células B. Colaboración con el Dr. Hans Clevers (ratones reporteros Lgr5fl/fl y Lgr5-eGFP) para el desarrollo de modelos genéticos de LLA-B, MCL y DLBCL para probar la función de Lgr5 en LIC.

• Identificación del inhibidor de GSK3b LY2090314 como un fármaco aprobado por la FDA que mata selectivamente B-LIC, a niveles de dosis >300 veces más bajos que las células tumorales mieloides y epiteliales. LY2090314 cumplió con los criterios de seguridad en un ensayo clínico reciente (NCT01632306) para pacientes con cáncer de páncreas, pero no se continuó debido a su baja eficacia y su lento reclutamiento.

• Desarrollo y validación de dos nuevas terapias con células CAR-T LGR5.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Autorrenovación mediada por Lgr5 en la selección de células B y el inicio de la leucemia

Resumen público:

Objetivo de la investigación

Conjugado de fármaco anticuerpo LGR5 para atacar LIC en tumores de células B que se autorrenovan

Impacto

Los LIC solo se definieron en la leucemia mieloide, mientras que las poblaciones de LIC en los tumores de células B siguen siendo difíciles de alcanzar. Los LIC dan lugar a resistencia a los medicamentos y recaídas y siguen siendo problemas clínicos sin resolver en los tumores de células B.

Principales actividades propuestas

Estudios de prueba de concepto: la selección positiva mediante señales del receptor de antígeno (BCR) impulsa la autorrenovación en el desarrollo normal de las células B y en la leucemia y el linfoma.
Definir grupos de pacientes y subtipos de linfoma y leucemia de células B que se beneficiarán de la erradicación de LIC mediada por LGR5-ADC.
Perfiles de seguridad y eficacia: elección de LGR5-ADC en función de los perfiles de seguridad y eficacia en poblaciones Lgr5+ inactivas
Plataforma de pruebas in vivo: optimización de la eficacia y la ventana terapéutica de LGR5-ADC
Estudios que permiten IND, concepto para ensayo clínico multicéntrico de fase 1 para probar la seguridad y tolerabilidad de LGR5-ADC en pacientes con LLA pre-B y linfoma de células B maduras.

Declaración de beneficio para California:

Se estima que los tumores de células B representan aproximadamente 129,000 2015 pacientes recién diagnosticados en 60 en EE. UU. y California. A pesar de las mejoras, las tasas de supervivencia recientemente se estabilizaron cerca del 40,000%. Se espera que 1.2 pacientes mueran a causa de tumores de células B en Estados Unidos y California este año. Actualmente, XNUMX millones de personas viven con tumores de células B o se están recuperando de ellos. Por lo tanto, los esfuerzos basados en células madre para reducir la toxicidad y minimizar los efectos tardíos son un aspecto importante en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Publicaciones

Cáncer Nacional Rev (2018): Puntos de control de autoinmunidad como dianas terapéuticas en neoplasias malignas de células B. (PubMed: 29302068)
Celda (2018): La desviación específica de la utilización de glucosa y carbono por células B revela una vulnerabilidad única en las neoplasias malignas de células B. (PubMed: 29551267)
Naturaleza (2017): Función de control metabólico de los factores de transcripción linfoides B. (PubMed: 28192788)