Investigación de defectos sinápticos en el autismo utilizando células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes

Los trastornos del espectro autista (TEA) son un grupo de enfermedades del desarrollo neurológico que ocurren en hasta 1 de cada 150 niños en los Estados Unidos. Tres características distintivas del autismo son la comunicación disfuncional, la interacción social deteriorada y los intereses y actividades restringidos y repetitivos. Aunque no se ha atribuido a ningún defecto genético un papel causal en la mayoría de los casos de TEA, los estudios de concordancia de gemelos y las formas familiares raras de la enfermedad apoyan firmemente un mal funcionamiento genético y un efecto combinatorio de factores de riesgo genéticos puede contribuir a la variabilidad en los síntomas. Un obstáculo importante para la investigación del TEA es la dificultad para obtener tejido neural humano para modelar la enfermedad in vitro. Los modelos de ratón de TEA son limitados ya que hasta ahora solo se han identificado mutaciones genéticas raras, y las mutaciones individuales en esos genes no pueden reproducir completamente la gama de comportamientos críticos característicos del TEA. La reprogramación directa de los tejidos del paciente en células madre pluripotentes inducidas (iPS) y la derivación de neuronas del cerebro anterior a partir de ellas proporcionará información muy necesaria sobre el mecanismo molecular de la disfunción neuronal en diversos individuos en el espectro del autismo. El uso de células madre derivadas de pacientes para caracterizar defectos celulares reúne dos enfoques de investigación. Uno es la identificación de mecanismos celulares y moleculares comunes que son fundamentales para las deficiencias en diversas poblaciones de pacientes. La otra es la comparación cuantitativa de características patológicas que abordan las diferencias entre diversos pacientes. Nuestro principal objetivo es caracterizar la disfunción sináptica utilizando parámetros concretos y cuantificables en neuronas humanas que tienen mutaciones específicas en proteínas sinápticas clave. Este enfoque nos dará una idea de los complejos sinápticos moleculares que también pueden alterarse en casos esporádicos de TEA y podría ayudarnos a desarrollar estrategias farmacológicas que puedan normalizar la función sináptica. Aunque varios grupos están interesados ​​en generar células iPS a partir de pacientes autistas, estos esfuerzos generalmente no cuentan con información genómica sobre los pacientes, y la gran diversidad de mutaciones asociadas con el autismo podría conducir a una gran variación en los fenotipos sinápticos. Al centrarnos en generar células iPS a partir de pacientes portadores de mutaciones en una pequeña cantidad de proteínas sinápticas críticas y caracterizar los componentes moleculares de este complejo, es probable que estemos en una posición sólida para identificar nuevos defectos moleculares asociados con las sinapsis autistas. Las comparaciones bioquímicas relativas de complejos de proteínas mutantes y de tipo salvaje podrían ayudarnos a encontrar formas de restaurar la función sináptica en el TEA.