Regulación inmune innata de la renovación de células madre alveolares pulmonares en ratones y hombres

El pulmón, junto con la piel y el intestino son los tres órganos en perpetuo contacto con nuestro entorno. El pulmón ha desarrollado mecanismos para reparar lesiones causadas por agentes nocivos exógenos. La reparación oportuna de una lesión pulmonar es fundamental y determina el desenlace de vida o muerte. Se desconocen los mecanismos que regulan la renovación de las células madre epiteliales alveolares maduras. Nuestros estudios preliminares han llevado a la hipótesis de que las interacciones entre los componentes del sistema inmunológico innato expresados ​​por las células epiteliales alveolares del pulmón y el glicosaminoglicano hialuronano de la superficie celular son esenciales para la renovación de las células madre y la reparación pulmonar después de una lesión, y la pérdida de esta interacción da como resultado enfermedades pulmonares graves. fibrosis. En esta propuesta, definiremos los mecanismos por los cuales los componentes inmunes innatos, así como la matriz endógena en las células epiteliales alveolares del pulmón, promueven la renovación de las células progenitoras y la reparación pulmonar. Este es el primer vínculo entre la inmunidad innata y la renovación de las células madre del pulmón. Esclarecer los mecanismos por los cuales la matriz endógena y los componentes inmunes innatos interactúan para promover la renovación de las células madre podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades pulmonares. Durante el primer año de financiación, generamos en el laboratorio los reactivos necesarios para todos los objetivos del proyecto. Hemos avanzado en la caracterización de células epiteliales alveolares de ratones que carecen de receptores inmunes innatos o de hialuronano sintasa de matriz extracelular. También hemos identificado citocinas necesarias para la reparación de células progenitoras. Además, observamos una diferencia en las células progenitoras del pulmón, así como en el hialuronano de la superficie celular, de pacientes con fibrosis pulmonar progresiva en comparación con los pulmones de donantes normales.

Durante el año pasado hemos realizado más experimentos para los estudios propuestos. Hemos descubierto que la expresión de Tlr4 en células alveolares tipo II estaba regulada a la baja después de una lesión pulmonar por bleomicina en un patrón similar al daño y la renovación de las AEC2 después de una lesión pulmonar. La reducción de la producción de IL-6 se debe a la deficiencia de Tlr4 o Has2 en las AEC2. El tratamiento con proteína recombinante IL-6 aumentó la proliferación y renovación de AEC2 y redujo la permeabilidad del epitelio de ratones Tlr4-/- lesionados por bleomicina in vivo. La HA exógena (healon) promovió la formación de colonias de AEC2 a partir de SFTPC-Cre; los ratones Has2flox/flox y el péptido bloqueador de HA (pep 1) pudieron bloquear la formación de colonias promovida por healon. Además, hemos logrado grandes avances en el estudio de las células madre AEC2 en los pulmones de pacientes con FPI. Observamos una disminución de la expresión de HAS2 en IPF AEC2. La expresión de TLR4 de AEC2 de pulmón con FPI y de pulmones de donantes normales estaba en un nivel similar. Una dosis alta de HA exógeno pudo aumentar la formación de colonias de AEC2 de IPF. Nuestros datos indican que hay una falla en la renovación de las células madre AEC2 debido a la pérdida de HA en la superficie celular en el pulmón con FPI.