Nuestra hipótesis es que las células madre embrionarias humanas (hESC) o las células madre pluripotentes inducidas (células iPS, que se derivan de la piel u otras células adultas) pueden reprogramarse de manera eficiente para convertirse en células cardíacas utilizando una combinación de factores que incluye proteínas que desenrollan el ADN. Para probar esta hipótesis, propusimos tres objetivos específicos. En cada uno de ellos hemos logrado avances significativos. En el avance hacia nuestro primer objetivo, hemos podido mejorar la diferenciación cardíaca de las células iPS de ratón en un 20% y hemos ideado estrategias para aumentar esta tasa de éxito. Nuestro segundo objetivo se dirigió a comprender la importancia del factor de remodelación de la cromatina, Baf60c, en la inducción de células cardíacas a partir de células pluripotentes. Hemos logrado avances significativos en este sentido, principalmente en el desarrollo de las complejas herramientas genéticas necesarias para investigar esta importante cuestión. El tercer objetivo era comprender cómo funcionan Baf60c y sus factores colaboradores para mejorar la formación de células cardíacas. Una vez más, hemos tenido un éxito considerable en los primeros experimentos que indican que podremos abordar estas cuestiones plenamente en los años restantes del período de concesión. En general, nuestro primer año de financiación nos ha permitido avanzar rápidamente en la comprensión de cómo impulsar una célula madre para que se convierta en una célula cardíaca; Estos resultados serán importantes para comprender cómo se producen las células cardíacas en el cuerpo y cómo se puede aprovechar su génesis utilizando el poder de las células madre.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Hemos estado estudiando formas de comprender cómo se forman las células cardíacas a partir de células madre y cómo podríamos ayudar a que el proceso sea más eficiente para generar nuevas células cardíacas para pacientes con corazones dañados debido a ataques cardíacos. Nos hemos centrado en el hallazgo de que las máquinas celulares que desenrollan el ADN de los cromosomas, los llamados factores de remodelación de la cromatina, son importantes para activar los genes del corazón. Hasta la fecha hemos estado generando las importantes herramientas biológicas necesarias para estos estudios. Estos incluyen células madre en las que algunos de estos genes de cromatina han sido inactivados, así como construcciones de ADN que se insertarán en células madre embrionarias para intentar inducirlas a convertirse en células cardíacas. En paralelo hemos estado trabajando para utilizar estos factores para transformar otro tipo de células, como las de la piel, en cardiomiocitos; En colaboración con nuestros colegas, hemos logrado avances significativos hacia este objetivo y ahora estamos investigando la importancia de los complejos de remodelación de la cromatina en este proceso. Nuestro progreso ha sido excelente y estamos seguros de que estamos dando grandes pasos hacia la medicina regenerativa en el contexto de las enfermedades cardíacas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Hemos estado estudiando formas de comprender cómo se forman las células cardíacas a partir de células madre y cómo podríamos ayudar a que el proceso sea más eficiente para generar nuevas células cardíacas para pacientes con corazones dañados debido a ataques cardíacos. Nos hemos centrado en el hallazgo de que las máquinas celulares que desenrollan el ADN de los cromosomas, los llamados factores de remodelación de la cromatina, son importantes para activar los genes del corazón. Hasta la fecha hemos estado generando las importantes herramientas biológicas necesarias para estos estudios. Estos incluyen células madre en las que algunos de estos genes de cromatina han sido inactivados, así como construcciones de ADN que se insertarán en células madre embrionarias para intentar inducirlas a convertirse en células cardíacas. En paralelo hemos estado trabajando para utilizar estos factores para transformar otro tipo de células, como las de la piel, en cardiomiocitos; En colaboración con nuestros colegas, hemos logrado avances significativos hacia este objetivo y ahora estamos investigando la importancia de los complejos de remodelación de la cromatina en este proceso. Nuestro progreso ha sido excelente y estamos seguros de que estamos dando grandes pasos hacia la medicina regenerativa en el contexto de las enfermedades cardíacas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
En el último año, hemos logrado avances significativos en este proyecto, cuyo objetivo es comprender cómo se pueden producir células cardíacas a partir de células pluripotentes. Hemos podido comprender el programa genético controlado por la llamada proteína remodeladora de la cromatina, una proteína que desenrolla el ADN para permitir que los genes se activen. Esta proteína, llamada Baf60c, activa muchos de los genes que dan a las células del corazón sus funciones básicas, como latir. También hemos creado herramientas basadas en células madre que nos permitirán en el último año de este proyecto identificar las proteínas asociadas que permiten que Baf60c funcione y en qué parte de nuestro genoma Baf60c activa los genes.
Período de información:
Los estudiantes de Year 5
Durante la vigencia de este premio, hemos realizado algunos descubrimientos interesantes sobre cómo se regulan los genes durante el proceso de formación de células cardíacas a partir de células madre embrionarias. En particular, centramos nuestros esfuerzos en un grupo de proteínas que regulan otros genes mediante un proceso llamado remodelación de la cromatina. Descubrimos que una de esas proteínas remodeladoras de la cromatina es necesaria para que los genes específicos del corazón se activen en las células del corazón. También descubrimos nuevas proteínas que también son importantes para la formación del corazón. Al estudiar estas proteínas remodeladoras de la cromatina en un sistema de células madre embrionarias, identificamos cómo estas proteínas activan el conjunto "correcto" de genes en las primeras etapas de compromiso de las células madre con los progenitores de las células cardíacas. Finalmente, identificamos la naturaleza del grupo de proteínas que trabajan juntas como parte de "complejos" de remodelación de la cromatina, lo que por primera vez nos dice cómo estas proteínas se ensamblan para regular los genes del corazón. Estos resultados han allanado el camino para estudios destinados a crear nuevas células cardíacas y han abierto nuevas e interesantes posibilidades para mejorar este proceso.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Inducción de cardiogénesis en células pluripotentes mediante factores de remodelación de la cromatina.
Resumen público:
Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de muerte en el mundo civilizado y, a medida que las poblaciones envejecen, esta tendencia aumentará dramáticamente. Actualmente, la única manera de tratar los corazones defectuosos es con medicamentos caros y relativamente ineficaces o mediante un trasplante de corazón. Lo ideal sería poder regenerar tejido cardíaco enfermo o muerto. La mejor estrategia sería crear nuevas células cardíacas que coincidan con las células de los pacientes (para evitar el rechazo) e inyectarlas en el corazón enfermo para que puedan regenerar el corazón enfermo. Desafortunadamente, las estrategias actuales que se planean para hacerlo son ineficaces. Deseamos intentar generar células cardíacas a partir de células madre embrionarias humanas, o "células pluripotentes inducidas" derivadas de la piel, "reprogramando" las células madre en células cardíacas. Esto se lograría activando genes del corazón que normalmente están desactivados en las células madre y viendo si esto convierte las células madre en células cardíacas. Si este enfoque tiene éxito, estas células madre recién generadas podrían usarse en terapias regenerativas en el futuro.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades cardíacas son la principal causa de muerte entre adultos en el mundo occidental. Cientos de miles de personas en los EE. UU. mueren cada año por insuficiencia cardíaca o muerte cardíaca súbita. En gran medida, esto se debe a que existen terapias inadecuadas para la reparación o el tratamiento del corazón enfermo. Nuestro objetivo es desarrollar un medio para convertir eficientemente células madre pluripotentes, incluidas las células pluripotentes inducidas (células iPS), en nuevas células cardíacas que podrían usarse terapéuticamente para ayudar a regenerar tejido cardíaco sano. Los resultados de nuestros estudios ayudarán a desarrollar nueva tecnología que probablemente contribuya a la industria biotecnológica de California. Nuestros estudios desarrollarán tecnologías que puedan ser utilizadas por empresas de biotecnología e investigadores que deseen desarrollar terapias de medicina regenerativa en un entorno clínico. Estamos trabajando estrechamente con empresas de California para desarrollar nuevos microscopios, dispositivos de ensayo y software analítico que podrían ser la base de nuevas líneas de productos o nuevos negocios. Si las terapias dan frutos, anticipamos que los centros médicos de California estarán a la vanguardia. La contribución más importante de este estudio será mejorar la salud de los californianos. Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de mortalidad y morbilidad, lo que genera miles de millones de dólares en costos de atención médica y días de trabajo perdidos. Nuestro objetivo es contribuir con investigaciones que, en última instancia, mejorarían la calidad de vida y aumentarían la productividad de millones de personas que padecen enfermedades cardíacas.
