Células madre pluripotentes inducidas para la regeneración de tejidos

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Biología Básica III

Conceder número:

RB3-05232

Investigador(es):

Nombre:

Dr. Song Li

Institución:

Universidad de California, Berkeley

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Desórdenes neurológicos, Neuropatía

Uso de células madre humanas:

Célula IPS

Valor del premio:

$1,209,148

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 1

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Aquí utilizamos la regeneración de nervios periféricos como modelo para abordar los problemas críticos del uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y sus derivados para la regeneración de tejidos. El año pasado, logramos avances en los tres objetivos específicos, como se detalla a continuación. En el objetivo específico 1, generamos 5 nuevas líneas IPSC sin integración mediante el uso de reprogramación episomal. También optimizamos el protocolo para derivar células madre de la cresta neural (NCSC) a partir de iPSC humanas sin integración y caracterizamos completamente las células derivadas. El trasplante de líneas NCSC seleccionadas mejoró significativamente la recuperación funcional del nervio periférico después de una lesión. Además, las NCSC trasplantadas se diferenciaron en células de Schwann alrededor de los axones regenerados. El factor de crecimiento nervioso (NGF) parecía ser un factor neurotrófico importante expresado por las NCSC, que participaba en la regeneración nerviosa. En el objetivo específico 2, derivamos y caracterizamos células de Schwann a partir de NCSC. El trasplante de NCSC o células de Schwann mostró que el trasplante de NCSC tuvo una mejor recuperación funcional que el trasplante de células de Schwann, lo que sugiere que la etapa de diferenciación de las células trasplantadas es fundamental para las terapias con células madre. En el objetivo específico 3, demostramos que la matriz blanda funcionó mucho mejor que la matriz más rígida para la administración de NCSC y la recuperación funcional del nervio dañado. Una nueva dirección para este objetivo específico es un hallazgo innovador de que la rigidez de la matriz regula la reprogramación directa de los fibroblastos en neuronas, lo que tiene aplicaciones en la generación de neuronas para el descubrimiento de fármacos y el modelado de enfermedades. En general, nuestros hallazgos subrayan la importancia de la etapa de diferenciación de las células madre y las propiedades de los biomateriales en las terapias con células madre, y tendrán un amplio impacto en el uso de células madre para la regeneración nerviosa y muchas otras aplicaciones de la medicina regenerativa.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Células madre pluripotentes inducidas para la regeneración de tejidos

Resumen público:

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) tienen un enorme potencial para terapias celulares específicas para pacientes, lo que evita los problemas de rechazo inmunológico y las preocupaciones éticas sobre las células madre embrionarias (ESC). Sin embargo, para aprovechar plenamente el potencial terapéutico de las iPSC, quedan por abordar muchas cuestiones fundamentales del trasplante de células, por ejemplo, cómo participan las células derivadas de iPSC en la regeneración de tejidos, qué tipo de células deben derivarse para una terapia específica y qué tipo de matriz. Es más eficaz para terapias celulares. El objetivo de este proyecto es utilizar células madre de la cresta neural (NCSC) derivadas de iPSC y la regeneración nerviosa como modelo para abordar estos problemas fundamentales de las terapias con células madre. Las NCSC son multipotentes y pueden diferenciarse en tipos de células en las tres capas germinales (incluidas las células neurales, vasculares, osteogénicas y condrogénicas), lo que convierte a las NCSC en un modelo valioso para estudiar la diferenciación de las células madre y la regeneración de tejidos. Las lesiones de los nervios periféricos y las enfermedades desmielinizantes (p. ej., esclerosis múltiple, disautonomía familiar) afectan a millones de personas. La terapia con células madre es un enfoque prometedor para curar estas enfermedades, que tendrá un amplio impacto en la atención sanitaria.

Este proyecto mejorará nuestra comprensión de cómo el microambiente extracelular (nativo o modificado) regula el destino y el comportamiento de las células madre durante la regeneración de tejidos, y si las células madre como las iPSC-NCSC y las células diferenciadas como las iPSC-Schwann tienen diferentes efectos terapéuticos. Los resultados de este proyecto proporcionarán información que facilitará la traducción de tecnologías de células madre en terapias para lesiones nerviosas, enfermedades desmielinizantes y muchos otros trastornos que pueden tratarse con iPSC-NCSC.

Declaración de beneficio para California:

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), especialmente las iPSC sin la integración de factores de reprogramación en el genoma, son valiosas para modelar enfermedades y generar células autólogas para terapias. Comprender el papel y la diferenciación de las células derivadas de iPSC en la regeneración de tejidos facilitará la traducción de las tecnologías de células madre a aplicaciones clínicas. Las células madre de la cresta neural (NCSC) derivadas de iPSC pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células y son prometedoras para terapias de enfermedades como lesiones nerviosas, enfermedades desmielinizantes, espina bífida, enfermedades vasculares, osteoporosis y artritis. El aislamiento y caracterización de iPSC-NCSC proporcionará una base para sus amplias aplicaciones en la regeneración de tejidos y el modelado de enfermedades. Este proyecto utilizará la regeneración de nervios periféricos como modelo para abordar los problemas fundamentales del uso de iPSC-NCSC para terapias. Las lesiones de los nervios periféricos (más de 800,000 casos en los Estados Unidos cada año) son muy comunes después de lesiones traumáticas y cirugías mayores (p. ej., extirpación de un tumor), que a menudo requieren reparación quirúrgica. Las terapias con células madre pueden acelerar la regeneración nerviosa y evitar la degeneración de los músculos y otros tejidos faltantes de inervación. Dado que las iPSC-NCSC pueden promover la mielinización de los axones, las terapias para las lesiones nerviosas también podrían adoptarse para tratar enfermedades desmielinizantes. En muchos casos de terapias con células madre, se necesitan materiales de matriz y soporte para mejorar la supervivencia celular y lograr la administración local. Los estudios sobre la matriz adecuada para la administración de células madre proporcionarán una base racional para diseñar y optimizar materiales para terapias con células madre. Las cuestiones fundamentales abordadas en este proyecto, como la diferenciación y señalización de las células trasplantadas, los efectos terapéuticos de las células en las diferentes etapas de diferenciación y las funciones de la matriz y los materiales de administración, tendrán implicaciones para las terapias con células madre en muchos otros tejidos. En general, los resultados de este proyecto mejorarán nuestro conocimiento sobre la diferenciación y función de las células madre durante la regeneración de tejidos, nos ayudarán a traducir el conocimiento en aplicaciones clínicas y beneficiarán la atención médica en California y nuestra sociedad.