Los trastornos del espectro autista (TEA) tienen una prevalencia mundial del 1% (>1.5 millones en los EE. UU.) y un costo de por vida por individuo afectado de 3.2 millones de dólares. Los TEA se encuentran entre los trastornos psiquiátricos más hereditarios. Los estudios de Genome Wide Association que utilizan miles de muestras proporcionan sólo evidencia débil de los efectos de riesgo de los alelos comunes; los hallazgos positivos rara vez se replican y los tamaños de los efectos genéticos son pequeños (odds ratios de ~1.1). Por el contrario, la evidencia hasta la fecha sobre el riesgo o la causalidad conferidos por variaciones raras, particularmente variantes raras del número de copias, es muy sólida. Los análisis de las vías de las raras mutaciones implicadas y el análisis del transcriptoma de todo el genoma del cerebro y el tejido sanguíneo proporcionan evidencia convergente de que las vías relacionadas con los nervios son fundamentales para el desarrollo del autismo. Las deficiencias fundamentales de los TEA, como la imaginación y la curiosidad por el medio ambiente, no pueden modelarse bien en otros organismos. Los mecanismos subyacentes a los TEA deben estudiarse en humanos y en células que comparten los antecedentes genéticos de los pacientes, como las neuronas de pacientes derivadas de líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC). Nuestro objetivo era proporcionar al repositorio CIRM muestras de 200 individuos bien caracterizados con TEA y 100 controles demográficamente coincidentes. Hasta la fecha hemos inscrito a 63 participantes.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
El objetivo del proyecto es reclutar a 200 personas con un trastorno del espectro autista (TEA) y 100 controles demográficamente emparejados para la derivación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las células se depositarán en un biodepósito y se pondrán a disposición de otros investigadores que lo soliciten. Los TEA tienen una prevalencia mundial del 1% (>1.5 millones en los EE. UU.) y un costo de por vida por individuo afectado de 3.2 millones de dólares. Los TEA se encuentran entre los trastornos psiquiátricos más hereditarios. Los estudios de Genome Wide Association que utilizan miles de muestras proporcionan sólo evidencia débil de los efectos de riesgo de los alelos comunes; los hallazgos positivos rara vez se replican y los tamaños de los efectos genéticos son pequeños (odds ratios de ~1.1). Por el contrario, la evidencia hasta la fecha sobre el riesgo o la causalidad conferidos por variaciones raras, particularmente variantes raras del número de copias, es muy sólida. Los análisis de las vías de las raras mutaciones implicadas y el análisis del transcriptoma de todo el genoma del cerebro y el tejido sanguíneo proporcionan evidencia convergente de que las vías relacionadas con los nervios son fundamentales para el desarrollo del autismo. Las deficiencias fundamentales de los TEA, como la imaginación y la curiosidad por el medio ambiente, no pueden modelarse bien en otros organismos. Los mecanismos subyacentes a los TEA deben estudiarse en humanos y en células que comparten los antecedentes genéticos de los pacientes, como las neuronas de pacientes derivadas de líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC). El reclutamiento de participantes se realizó a través de la Clínica de Autismo y Discapacidades del Desarrollo (ADDC) de la Universidad de Stanford, derivaciones directas a investigadores, a través del registro de investigación del autismo de Stanford, de estudios de investigación completados y en curso, y a través de publicidad en la web e impresa. Hasta la fecha hemos reclutado a 181 sujetos del total de 300.
Período de información:
NCE Año 3
Nuestro objetivo original era reclutar 300 sujetos con TEA y controles para la derivación de células madre pluripotentes inducidas. Las células se depositarán en un biodepósito y se pondrán a disposición de otros investigadores que lo soliciten. Los TEA tienen una prevalencia mundial del 1% (>1.5 millones en los EE. UU.) y un costo de por vida por individuo afectado de 3.2 millones de dólares. Los TEA se encuentran entre los trastornos psiquiátricos más hereditarios. Los estudios de Genome Wide Association que utilizan miles de muestras proporcionan sólo evidencia débil de los efectos de riesgo de los alelos comunes; los hallazgos positivos rara vez se replican y los tamaños de los efectos genéticos son pequeños (odds ratios de ~1.1). Por el contrario, la evidencia hasta la fecha sobre el riesgo o la causalidad conferidos por variaciones raras, particularmente variantes raras del número de copias, es muy sólida. Los análisis de las vías de las raras mutaciones implicadas y el análisis del transcriptoma de todo el genoma del cerebro y el tejido sanguíneo proporcionan evidencia convergente de que las vías relacionadas con los nervios son fundamentales para el desarrollo del autismo. Las deficiencias fundamentales de los TEA, como la imaginación y la curiosidad por el medio ambiente, no pueden modelarse bien en otros organismos. Los mecanismos subyacentes a los TEA deben estudiarse en humanos y en células que comparten los antecedentes genéticos de los pacientes, como las neuronas de pacientes derivadas de líneas celulares pluripotentes inducidas (iPSC). El reclutamiento de participantes se realizó a través de la Clínica de Autismo y Discapacidades del Desarrollo (ADDC) de la Universidad de Stanford, derivaciones directas a investigadores, a través del registro de investigación del autismo de Stanford, de estudios de investigación completados y en curso, y a través de publicidad en la web e impresa. Debido a nuestro éxito en la obtención de estas muestras, CIRM nos pidió que reclutáramos muestras adicionales del síndrome de Phelan McDermid (PMS) y del trastorno depresivo mayor (MDD). Como resultado, se recogieron muestras de sangre o piel de un total de 420 sujetos: 301 con TEA, 53 con síndrome premenstrual y 66 con TDM. Los detalles de cada trastorno se presentan a continuación.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Células madre pluripotentes inducidas de niños con trastornos del espectro autista
Resumen público:
Los trastornos del espectro autista (TEA) son una familia de trastornos incapacitantes del cerebro en desarrollo que afectan aproximadamente al 1% de la población. Estudiar la biología de estas condiciones ha sido difícil ya que ha sido un desafío representarlas en modelos animales. Los síntomas centrales del TEA, incluidos los déficits en la comunicación social, la imaginación y la curiosidad, son intrínsecamente humanos y difíciles de modelar en organismos comúnmente estudiados en el laboratorio. Idealmente, los mecanismos subyacentes a los TEA deben estudiarse en pacientes humanos y en sus células. Dado que mantienen el perfil genético de un individuo, el estudio de neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) es atractivo como método para estudiar neuronas de pacientes con TEA. Los estudios de TEA basados en hiPSC son prometedores para descubrir déficits en el desarrollo y la función celular, evaluar la susceptibilidad a las agresiones ambientales y detectar nuevas terapias. En este proyecto, nuestro objetivo es contribuir con muestras de sangre y piel para la investigación de hiPSC de 200 niños con TEA y 100 sujetos de control al repositorio CIRM. Para maximizar el valor del tejido recolectado, todos los sujetos se habrán sometido a una evaluación clínica integral de su TEA. Las células recolectadas a través de este proyecto se pondrán a disposición de la comunidad investigadora en general y deberían dar como resultado un recurso que permitirá la investigación de neuronas derivadas de hiPSC a una escala y profundidad sin igual en ningún otro lugar del mundo.
Declaración de beneficio para California:
La prevalencia y el impacto de los trastornos del espectro autista (TEA) en California son asombrosos. California ha experimentado un 13% de nuevos casos de TEA cada año desde 2002. Los TEA son una familia altamente hereditaria de afecciones complejas del desarrollo neurológico que afectan el cerebro, con síntomas centrales de deterioro de las habilidades sociales, el lenguaje, el comportamiento y las capacidades intelectuales. La mayoría de las personas con TEA experimentan una discapacidad de por vida que requiere apoyo intensivo de los padres, la escuela y la sociedad. El resultado ha sido un aumento de 12 veces en el número de personas que reciben servicios de TEA en California desde 1987, con más de 50,000 personas con TEA atendidas por centros regionales y de desarrollo. Dentro del sistema escolar, el número de estudiantes de educación especial con TEA en California se ha más que triplicado entre 2002 y 2010. El costo económico, social y psicológico es enorme. Es fundamental prevenir y desarrollar tratamientos eficaces para el TEA. Si bien las mutaciones genéticas raras representan una minoría de los casos, nuestra comprensión del TEA idiopático (>85% de los casos) es extremadamente limitada. Es necesario estudiar los mecanismos subyacentes a los TEA en pacientes humanos y en células que comparten el trasfondo genético de estos pacientes. Dado que mantienen los antecedentes genéticos completos de un individuo, las hiPSC representan un método muy práctico y directo para investigar neuronas de pacientes con TEA para descubrir déficits celulares en su desarrollo y función, y para detectar nuevas terapias.
