Nuestro plan es encontrar formas de facilitar los trasplantes de células derivadas de células madre a receptores genéticamente diferentes. Proponemos inactivar la capacidad de rechazo de las células asesinas naturales, un tipo de glóbulo blanco que puede rechazar las células trasplantadas. Para explorar esto comenzamos con un modelo de mouse. Anteriormente generamos evidencia de que hay uno o más tipos de células en ratones normales que pueden inactivar la capacidad de rechazo de las células asesinas naturales. Nuestro primer objetivo es identificar ese tipo de célula para ver si se puede inyectar en ratones para inactivar las células asesinas naturales. En el último año hemos generado evidencia de que el tipo de célula relevante es un tipo de célula no sanguínea. Ahora probaremos varios tipos de células no sanguíneas para ver cuáles tienen esta capacidad. La esperanza es que una vez identificado el tipo de célula, pueda generarse a partir de células madre e inyectarse en pacientes para facilitar los trasplantes de otros tipos de células derivadas de las mismas células madre.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Nuestro plan es encontrar formas de facilitar los trasplantes de células derivadas de células madre a receptores genéticamente diferentes. Proponemos inactivar la capacidad de rechazo de las células asesinas naturales, un tipo de glóbulo blanco que puede rechazar las células trasplantadas. Para explorar esto comenzamos con un modelo de mouse. Anteriormente generamos evidencia de que hay uno o más tipos de células en ratones normales que pueden inactivar la capacidad de rechazo de las células asesinas naturales. Nuestro primer objetivo es identificar ese tipo de célula para ver si se puede inyectar en ratones para inactivar las células asesinas naturales. El año pasado descubrimos que las células relevantes incluyen tanto tipos de células sanguíneas como tipos de células no sanguíneas. Sin embargo, demostramos que la tolerancia inducida por tipos de células no sanguíneas induce un tipo de tolerancia más estable que la inducida por tipos de células sanguíneas. Luego desarrollamos un sistema en ratones vivos para probar subtipos de células que pueden inducir tolerancia. Usando este sistema, podríamos demostrar que una mezcla heterogénea de tipos de células sanguíneas podría inducir tolerancia. El sistema es adecuado para probar tipos específicos de células sanguíneas o no sanguíneas para determinar su capacidad de inducir tolerancia. Realizaremos esos estudios en los próximos meses. La esperanza es que una vez identificado el tipo de célula, pueda generarse a partir de células madre e inyectarse en pacientes para facilitar los trasplantes de otros tipos de células derivadas de las mismas células madre.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La terapia con células madre implica la transferencia de células madre a los pacientes. La transferencia de células madre de un donante a un paciente es particularmente prometedora, porque las células madre pueden modificarse de manera confiable para rectificar un defecto específico y restaurar una función particular. Este enfoque está limitado por la respuesta inmune del paciente, que puede rechazar el trasplante extraño. Se pueden utilizar fármacos inmunosupresores para prevenir el rechazo de las células madre, pero estos fármacos dejan a los pacientes sensibles a las infecciones. Nuestro objetivo es encontrar métodos nuevos y menos debilitantes para facilitar el trasplante de tejidos derivados de células madre extrañas. Un enfoque consiste en establecer un estado de tolerancia inmunitaria en el paciente, mediante el trasplante de células sanguíneas para generar una mezcla de células sanguíneas, denominada quimerismo, que el paciente tolere. Una vez que esto tenga éxito, también se tolerarán las células madre de otros tejidos, siempre que provengan del mismo donante que las células sanguíneas del donante. Nuestros esfuerzos se han centrado en permitir que los pacientes acepten células sanguíneas extrañas: el primer paso en este enfoque. Las células asesinas naturales son células inmunitarias que se sabe que rechazan las células sanguíneas extrañas, cuando las células del donante no coinciden en los genes que controlan el rechazo del tejido. Hemos demostrado que las células asesinas naturales pueden convertirse rápidamente a un estado tolerante cuando se exponen a células extrañas específicas de un donante. Posteriormente, ignorarán los trasplantes del mismo donante. Estos hallazgos sugirieron que podríamos desarrollar métodos para prevenir fácilmente el rechazo de células sanguíneas extrañas por parte de las células asesinas naturales, pero también aprendimos que esta tolerancia es frágil: cuando se producían infecciones, la tolerancia podía revertirse y rechazarse las células del donante. Si esto ocurriera después de la terapia con células madre, las células madre del donante serían rechazadas, anulando el beneficio de la terapia con células madre. Sin embargo, también aprendimos que este resultado no ocurrió en todas las circunstancias. Aprendimos que el frágil estado de tolerancia se producía cuando las células asesinas naturales se exponían a células sanguíneas extrañas, pero se producía un estado de tolerancia distinto o más profundo cuando las células NK se exponían a otros tipos de células extrañas, no de los linajes de células sanguíneas. En ese caso, la tolerancia era mucho menos frágil y se mantenía incluso cuando se producían infecciones. Nuestra investigación está orientada a identificar los tipos de células clave que inducen una forma de tolerancia más profunda y menos frágil a las células asesinas naturales, con el fin de mejorar la eficacia de la terapia terapéutica con células madre.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Inactivación de la reactividad de las células NK para facilitar el trasplante de tejido derivado de células madre
Resumen público:
Una de las grandes promesas de la investigación con células madre es que algún día será posible preparar células u órganos de reemplazo a partir de células madre, como las células madre embrionarias, que podrán trasplantarse a pacientes para sustituir tejidos u órganos enfermos o defectuosos. Desafortunadamente, el sistema inmunológico reacciona y rechaza los tejidos trasplantados que no coinciden perfectamente con el receptor. Un enfoque prometedor para solucionar este problema es un procedimiento de dos pasos, en el que primero se trasplanta a un paciente células madre sanguíneas de un tipo específico y luego tejidos o células de reemplazo derivadas de las mismas células madre embrionarias que las células madre sanguíneas. Si el trasplante de células sanguíneas tiene éxito, las células sanguíneas del paciente estarán compuestas para siempre de una mezcla de sus propias células sanguíneas y las células sanguíneas del donante (“quimerismo”). Se sabe que el quimerismo de las células sanguíneas induce al receptor a aceptar diversos tipos de injertos de la misma fuente que las células sanguíneas. Así, el injerto de células sanguíneas prepara al receptor para aceptar otros tipos de injertos derivados de las mismas células madre. Desafortunadamente, los injertos de células madre sanguíneas están sujetos a un tipo específico de rechazo inmunológico, mediado por células asesinas naturales (NK). Por lo tanto, la aplicación exitosa del procedimiento de dos pasos requiere el desarrollo de métodos para evitar que las células NK rechacen los injertos de células sanguíneas.
Hemos desarrollado evidencia de que se puede inducir a las células NK a volverse tolerantes a los injertos de células sanguíneas no coincidentes. Proponemos estudios para desarrollar un procedimiento general para inducir la tolerancia de las células NK de un receptor a injertos de células sanguíneas que no coinciden. Utilizando un modelo experimental, probaremos si el procedimiento facilita el trasplante de células sanguíneas derivadas de células madre embrionarias, la generación de quimerismo de células sanguíneas y el posterior trasplante de otros tejidos en un procedimiento de dos pasos.
Declaración de beneficio para California:
La investigación propuesta está diseñada para proporcionar métodos novedosos que faciliten el trasplante terapéutico de células y tejidos derivados de células madre a pacientes que padecen numerosos trastornos y enfermedades. En última instancia, estos enfoques beneficiarán a millones de californianos que padecen diabetes, enfermedades cardíacas, enfermedades neurodegenerativas, etc. Los avances en la investigación de células madre en California también generarán nuevas industrias, lo que reducirá el desempleo y reforzará la economía de California.
