Las enfermedades genéticas del sistema sanguíneo varían desde cánceres de la sangre (p. ej., leucemias) hasta enfermedades autoinmunes (p. ej., diabetes tipo 1, esclerosis múltiple y artritis reumatoide). Como tales, se encuentran entre las enfermedades más graves que afectan a California y al mundo en general. Estas enfermedades genéticas de la sangre se producen cuando las propias células sanguíneas de nuestro cuerpo fallan. Se ha demostrado que muchos tipos de enfermedades genéticas de la sangre pueden tratarse, si no curarse por completo, reemplazando las células sanguíneas defectuosas del paciente con células sanguíneas nuevas y sanas. Los ensayos clínicos han mostrado resultados alentadores para pacientes con diversos cánceres de la sangre y trastornos autoinmunes cuando se les inyectan células madre productoras de sangre nuevas y saludables, generando así un sistema sanguíneo nuevo y saludable y reemplazando sus propias células sanguíneas defectuosas. Si bien estos resultados son alentadores, aún queda un largo camino por recorrer para que estos tratamientos sean más seguros para los pacientes y más comunes en la clínica. En el último período de financiación, hemos logrado avances significativos hacia este objetivo de reemplazar los sistemas sanguíneos defectuosos de los pacientes con nuevos sistemas sanguíneos derivados de células madre. En primer lugar, hemos dado pasos para generar nuevas células madre sanguíneas humanas en una placa a partir de células madre embrionarias. El objetivo final de este saliente es producir en masa nuevas células madre sanguíneas en un plato para pacientes con enfermedades genéticas de la sangre que las necesitan. En segundo lugar, hemos identificado combinaciones de agentes biológicos (conocidos como anticuerpos) que pueden agotar de forma segura las células madre sanguíneas de ratón. El objetivo final de esta segunda línea de investigación es identificar combinaciones de agentes biológicos similares que puedan agotar de forma segura las células madre sanguíneas defectuosas en pacientes humanos con enfermedades genéticas de la sangre, permitiéndonos luego inyectar células madre sanguíneas nuevas y sanas para regenerar un organismo sano. sistema sanguíneo.

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) (TCMH) puede ofrecer un tratamiento curativo para una amplia gama de enfermedades, incluidos trastornos sanguíneos genéticos, enfermedades autoinmunes y neoplasias malignas hematológicas, y también puede inducir tolerancia inmunitaria al trasplante de órganos o células. Sin embargo, todavía existen barreras importantes para la aplicación clínica amplia del TCMH: 1. Actualmente, el TCMH depende de donantes humanos, ya que aún faltan métodos para generar HSC maduras y completamente funcionales a partir de células madre pluripotentes humanas (hPSC) in vitro; 2. La toxicidad de los regímenes de acondicionamiento limita drásticamente las poblaciones de pacientes a las que se ofrece TCMH. Aquí, informamos avances significativos hacia la eliminación de estas barreras: 1. Con base en nuestro conocimiento de la biología del desarrollo de las HSC, mejoramos los protocolos para generar HSC in vitro a partir de hPSC; 2. Desarrollamos un método de acondicionamiento basado en anticuerpos para eliminar las HSC endógenas de modo que las HSC del donante puedan injertarse en los nichos desocupados en la médula ósea y para suprimir transitoriamente las células T y NK inmunes para prevenir el rechazo de las HSC del donante. Este es un logro importante, ya que sugiere que podemos agotar de forma segura las HSC endógenas y las HSC de donantes trasplantados para lograr un injerto alto y estable a largo plazo y la reconstitución de la sangre y los sistemas inmunológicos sin quimioterapia ni radiación. Con este método, pudimos trasplantar HSC purificadas de un donante completamente incompatible. Las HSC injertadas indujeron tolerancia al trasplante de órganos del mismo donante, pero no de un donante genéticamente diferente. Esto implica que en el futuro, cuando las HSC derivadas de PSC estén disponibles para trasplante, menos líneas serán suficientes para ofrecer esta terapia a una población de pacientes amplia y genéticamente diversa. La inducción de la tolerancia al trasplante por parte de las HSC injertadas tiene implicaciones de gran alcance en la medicina regenerativa, ya que permitirá el cotrasplante de HSC y cualquier otro órgano o terapia basada en células del mismo donante o línea de hPSC.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Identificación y aislamiento de células madre hematopoyéticas humanas trasplantables a partir de líneas celulares pluripotentes; dos pasos desde la hematopoyesis primitiva hasta células definitivas trasplantables y acondicionamiento no tóxico de huéspedes para el transporte de células madre hematopoyéticas...

Resumen público:

Un objetivo de la terapia con células madre es trasplantar a un paciente células madre “específicas de tejido”, que pueden regenerar un tipo particular de tejido sano (p. ej., células del corazón o de la sangre). Un obstáculo importante para este objetivo es la obtención de células madre específicas de tejido que (1) estén disponibles en cantidades suficientes; y (2) no será rechazado por el destinatario. Un enfoque para estos desafíos es generar células madre específicas de tejido en el laboratorio a partir de células madre "pluripotentes", que pueden producir todo tipo de células madre específicas de tejido. La razón es que las células madre pluripotentes que serán toleradas son más fáciles de obtener directamente que las células madre específicas de tejido que serán toleradas. Además, los descendientes de una célula madre pluripotente tolerada también serán tolerados y podrán producirse en abundancia.

El objetivo del proyecto propuesto es desarrollar técnicas para generar células madre hematopoyéticas trasplantables a partir de células madre pluripotentes. Para lograr este objetivo, estudiaremos cómo surgen las células madre productoras de sangre durante el desarrollo. También probaremos nuevos métodos (menos tóxicos que la quimioterapia y la radiación actuales) para preparar a los receptores para el trasplante de células madre formadoras de sangre.

Beneficio adicional: el trasplante exitoso de células madre productoras de sangre permite al receptor tolerar otros trasplantes de tejidos u órganos del mismo donante. Por lo tanto, las células madre productoras de sangre trasplantadas podrían permitir a las personas recibir órganos que de otro modo podrían rechazar, sin tomar medicamentos inmunosupresores.

Declaración de beneficio para California:

Nuestro objetivo es generar a partir de células madre que puedan producir todos los tejidos del cuerpo aquellas células madre que formen específicamente la sangre. También probaremos nuevos métodos (menos tóxicos que la quimioterapia y la radiación actuales) para el tratamiento previo al trasplante de células madre formadoras de sangre. Un gran número de pacientes en California podrían beneficiarse de los avances en este campo, principalmente aquellos con enfermedades que afectan la producción de sangre y células inmunes: leucemia, linfoma, talasemia, ciertos tipos de anemia, enfermedades de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus). , etc. Solo para la leucemia y el linfoma, en 2014 en California, se estima que habrá 12,060 casos recién diagnosticados, 103,400 casos existentes y 4,620 muertes (según el Registro de Cáncer de California). El costo de estos cánceres de la sangre es difícil de estimar, pero representan el 6% de los cánceres en mujeres y el 9% en hombres en California, donde el costo estimado del cáncer por año es de $28.3 mil millones. Los reactivos generados en estos estudios pueden ser patentados, formando un portafolio de propiedad intelectual compartido por el Estado. Los fondos generados por la concesión de licencias de estas tecnologías proporcionarán ingresos para el estado, ayudarán a aumentar la contratación de profesores y personal (muchos de los cuales traerán otros fondos de fuera del estado para apoyar su investigación) y podrían reducir los costos de las actividades relacionadas. ensayos clínicos. Es probable que sólo las empresas de California puedan otorgar licencias sobre estos reactivos y convertirlos en entidades de diagnóstico y terapéuticas.

Publicaciones

Célula madre celular (2019): El acondicionamiento de anticuerpos permite trasplantes de células madre hematopoyéticas no compatibles con MHC y tolerancia a injertos de órganos. (PubMed: 31204177)
Datos de ciencia (2016): Un atlas de cambios transcripcionales, de accesibilidad a la cromatina y de marcadores de superficie en el desarrollo del mesodermo humano. (PubMed: 27996962)
Ciencia Transl Med (2016): Trasplante de células madre hematopoyéticas en huéspedes inmunocompetentes sin radiación ni quimioterapia. (PubMed: 27510901)
Celda (2016): Mapeo de las opciones por pares que conducen desde la pluripotencia hasta los huesos, el corazón y otros tipos de células del mesodermo humanos. (PubMed: 27419872)

Detalles de la concesión de la subvención

Informe de progreso

Detalles de la solicitud de subvención

Publicaciones

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