Identificación y caracterización de subtipos neuronales DA derivados de ES humanos.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno del movimiento neurodegenerativo que afecta a 1 de cada 100 personas mayores de 60 años, un millón de personas en los EE. UU. y seis millones en todo el mundo. Los pacientes muestran temblor en reposo, lentitud de movimientos (bradicinesia), inestabilidad postural y rigidez. La enfermedad de Parkinson se debe principalmente a la pérdida de neuronas en lo profundo de la parte media del cerebro (el mesencéfalo), en particular las neuronas que producen dopamina (conocida como “dopaminérgica”). En realidad, hay dos grupos de neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo, y sólo uno, las de la sustancia negra (SN), son altamente susceptibles a la degeneración en los pacientes de Parkinson. Hay una relativa preservación del segundo grupo y se denominan neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA). Estos dos grupos de neuronas residen en diferentes regiones del mesencéfalo ventral del adulto y, lo que es más importante, suministran dopamina a sus objetivos neuronales posteriores de diferentes maneras. Las neuronas SN liberan dopamina en pequeños chorros rápidos, como un aspersor, mientras que las neuronas VTA tienen un grifo que proporciona un flujo continuo de dopamina.

Una estrategia terapéutica importante para los pacientes de Parkinson es producir neuronas DA a partir de células madre embrionarias humanas para su uso en terapia de trasplante. Sin embargo, los primeros ensayos en humanos fueron decepcionantes, ya que varios pacientes con injertos de neuronas fetales humanas desarrollaron discinesias motoras adicionales, altamente indeseables. Se desconoce por qué ocurrió esto, pero una posibilidad es que la mezcla de trasplante, que contenía neuronas DA SN y VTA, proporcionara cantidades excesivas o no reguladas de DA (de las neuronas VTA), sobrecargando o confundiendo la región objetivo en el cerebro que Generalmente recibe dopamina de las neuronas SN en cantidades pequeñas y regulares. Es probable que futuros ensayos en humanos utilicen neuronas DA obtenidas a partir de células madre embrionarias humanas (hES). Dado que las células madre tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, estas consideraciones sugieren que deberíamos idear una manera de producir específicamente neuronas SN y no neuronas VTA a partir de células madre para su uso en trasplantes. Sin embargo, aunque podemos producir neuronas dopaminérgicas a partir de células hES, hasta la fecha la comunidad científica no puede distinguir las neuronas SN de las VTA fuera de su entorno cerebral normal y, por lo tanto, no tiene la capacidad de producir una selectivamente y no la otra. Sin embargo, sí sabemos que estas dos poblaciones de neuronas normalmente forman conexiones con diferentes regiones del cerebro, y proponemos utilizar este hecho para identificar marcadores moleculares que distingan las neuronas SN de las VTA y para determinar las condiciones óptimas para la diferenciación de hES a Neuronas SN DA, a expensas de las neuronas VTA DA. Nuestros estudios tienen el potencial de tener un impacto significativo en la terapia de trasplante al permitir la producción de SN sobre neuronas VTA a partir de células hES, y de generar hipótesis sobre moléculas que podrían ser útiles para inducir a las neuronas SN DA a formar conexiones apropiadas dentro del cerebro trasplantado.