La preeclampsia (EP) es una complicación del embarazo, caracterizada por presión arterial alta y función renal anormal, que afecta entre el 5% y el 8% de todos los embarazos. Es responsable de una proporción significativa de muertes maternas y de bebés con crecimiento restringido; también es una de las principales razones por las que los obstetras inducen el parto prematuramente, lo que da lugar a complicaciones neonatales adicionales, que a menudo requieren estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos neonatales. La EP es una enfermedad de la placenta, un órgano que sostiene al feto durante la vida intrauterina. En la EP, una subpoblación de células placentarias llamada "trofoblasto extravelloso" (EVT) no se desarrolla adecuadamente: en su ausencia, la placenta no recibe suficiente suministro de sangre y, por lo tanto, no puede soportar el crecimiento fetal. La PE es difícil de estudiar: se desarrolla espontáneamente sólo en primates superiores y las líneas celulares de trofoblasto humano disponibles son de uso limitado. Durante el año pasado, nos centramos en la detección de fármacos que puedan aumentar la diferenciación EVT de precursores de trofoblastos humanos normales derivados de ES. Hasta ahora hemos identificado varios compuestos y actualmente estamos realizando experimentos adicionales para encontrar la dosis óptima en la que estos fármacos pueden inducir la formación de EVT. También hemos comenzado a desarrollar modelos de “enfermedad en un plato” para la EP, recolectando células de placentas de varias pacientes que desarrollaron EP durante el embarazo. Planeamos generar "células madre pluripotentes inducidas" (iPSC) a partir de estas células placentarias, que luego se pueden evaluar para determinar su capacidad para producir células trofoblásticas, incluida la EVT. Sospechamos que algunos de estos PE-iPSC tendrán defectos, ya sea en la formación de EVT o en su capacidad para funcionar como EVT. Luego probaremos la capacidad de los fármacos identificados anteriormente para restaurar la diferenciación de EVT en estos modelos de cultivo de células PE.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
La preeclampsia (EP) es una complicación del embarazo, caracterizada por presión arterial alta y función renal anormal, que afecta entre el 5% y el 8% de todos los embarazos. Es responsable de una proporción significativa de muertes maternas y de bebés con crecimiento restringido; también es una de las principales razones por las que los obstetras inducen el parto prematuramente, lo que da lugar a complicaciones neonatales adicionales, que a menudo requieren estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos neonatales. La EP es una enfermedad de la placenta, un órgano que sostiene al feto durante la vida intrauterina. En la EP, una subpoblación de células placentarias llamada "trofoblasto extravelloso" (EVT) no se desarrolla adecuadamente: en su ausencia, la placenta no recibe suficiente suministro de sangre y, por lo tanto, no puede soportar el crecimiento fetal. La PE es difícil de estudiar: se desarrolla espontáneamente sólo en primates superiores y las líneas celulares de trofoblasto humano disponibles son de uso limitado. Durante el año pasado, nos hemos centrado en validar los resultados de nuestra detección de fármacos que pueden aumentar la diferenciación EVT de precursores de trofoblastos humanos normales derivados de ES. Actualmente nos centramos en el uso de combinaciones de varios fármacos para encontrar la combinación óptima para la inducción de la formación de EVT. También hemos comenzado a desarrollar modelos de “enfermedad en un plato” para la EP, mediante la reprogramación de células extraídas de placentas de pacientes que tuvieron un embarazo normal o un embarazo complicado por la EP. Luego, se puede evaluar la capacidad de estas “células madre pluripotentes inducidas” (iPSC) para producir células trofoblásticas, incluida la EVT. Sospechamos que algunos de estos PE-iPSC tendrán defectos, ya sea en la formación de EVT o en su capacidad para funcionar como EVT. Luego probaremos la capacidad de los fármacos identificados anteriormente para restaurar la diferenciación de EVT en estos modelos de cultivo de células PE.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La preeclampsia (PE) es una complicación del embarazo, caracterizada por presión arterial alta y función renal anormal, que afecta entre el 5% y el 8% de todos los embarazos. Es responsable de una proporción significativa de muertes maternas y de bebés con crecimiento restringido; también es una de las principales razones por las que los obstetras inducen el parto prematuramente, lo que da lugar a complicaciones neonatales adicionales, que a menudo requieren estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos neonatales. La EP es una enfermedad de la placenta, un órgano que sostiene al feto durante la vida intrauterina. En la EP, una subpoblación de células placentarias llamada "trofoblasto extravelloso" (EVT) no se desarrolla adecuadamente: en su ausencia, la placenta no recibe suficiente suministro de sangre y, por lo tanto, no puede soportar el crecimiento fetal. La PE es difícil de estudiar: se desarrolla espontáneamente sólo en primates superiores y las líneas celulares de trofoblasto humano disponibles son de uso limitado. Durante el año pasado, completamos la validación de los resultados de nuestra detección de fármacos que pueden aumentar la diferenciación EVT de los precursores de trofoblastos humanos normales derivados de ES. Hemos identificado una combinación específica de tres fármacos que inducen de manera óptima la formación de TEV. También estamos en proceso de desarrollar modelos de “enfermedad en un plato” para la EP, mediante la reprogramación de células recolectadas de placentas de pacientes que tuvieron un embarazo normal o un embarazo complicado por la EP. Luego planeamos evaluar estas "células madre pluripotentes inducidas" por su capacidad para producir células trofoblásticas, incluida la EVT. Sospechamos que algunas de estas PE-iPSC tendrán defectos, ya sea en la formación de EVT o en su capacidad para funcionar como EVT, incluida la secreción e invasión de hormonas. Luego probaremos la capacidad de la combinación optimizada de 3 fármacos, identificada anteriormente, para restaurar la diferenciación y/o función de EVT en estos modelos de cultivo de células PE.
Período de información:
Año 5/NCE
Gracias al generoso apoyo de este premio, hemos podido establecer, por primera vez, modelos de enfermedad en un plato para el trastorno común del embarazo: la preeclampsia. Se trata de una enfermedad extremadamente difícil de estudiar debido a su origen durante las primeras etapas del embarazo y a la falta de modelos animales adecuados que puedan recapitular el desarrollo placentario humano. Utilizando nuestras líneas iPSC preeclámpticas, hemos podido encontrar un defecto común en la diferenciación temprana de las células placentarias, un defecto que explica aún más el desarrollo y la función anormales de la placenta en esta complicación del embarazo. También hemos podido identificar pequeñas moléculas que revierten al menos parcialmente este fenotipo, promoviendo la diferenciación de las células placentarias invasivas que muestran un desarrollo y función anormales en la preeclampsia. Actualmente estamos empezando a seguir probando estas pequeñas moléculas como terapias potenciales para la prevención de este devastador trastorno del embarazo, una hazaña que no habría sido concebible en un pasado no muy lejano. Dado este éxito, también hemos comenzado a ampliar este trabajo para modelar otras complicaciones del embarazo basadas en la placenta, incluido el parto prematuro espontáneo y la placenta acreta. El establecimiento de tales modelos arrojará luz sobre la fisiopatología de estas enfermedades y proporcionará una plataforma para la identificación de biomarcadores de diagnóstico y objetivos terapéuticos.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Terapéutica basada en células madre pluripotentes humanas para la preeclampsia
Resumen público:
La preeclampsia (EP) es una complicación del embarazo, caracterizada por presión arterial alta y función renal anormal, que afecta entre el 5% y el 8% de todos los embarazos. Es responsable de una proporción significativa de muertes maternas y de bebés con crecimiento restringido; también es una de las principales razones por las que los obstetras inducen el parto prematuramente, lo que da lugar a complicaciones neonatales adicionales, que a menudo requieren estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos neonatales. La EP es una enfermedad de la placenta, un órgano que sostiene al feto durante la vida intrauterina. En la EP, una subpoblación de células placentarias llamada "trofoblasto extravelloso" (EVT) no se desarrolla adecuadamente: en su ausencia, la placenta no recibe suficiente suministro de sangre y, por lo tanto, no puede soportar el crecimiento fetal. La PE es difícil de estudiar: se desarrolla espontáneamente sólo en primates superiores y las líneas celulares de trofoblasto humano disponibles son de uso limitado. Utilizando precursores de trofoblastos humanos normales derivados de ES, proponemos detectar fármacos que puedan aumentar la diferenciación de EVT. También aplicaremos tecnología basada en células madre a células de placentas de pacientes con EP, con el fin de desarrollar modelos de “enfermedad en un plato” para la EP. Luego probaremos la capacidad de los fármacos identificados anteriormente para restaurar la diferenciación de EVT en estos modelos de PE. Si tiene éxito, esta solicitud 1) establecerá el primer modelo verdadero de cultivo celular para la preeclampsia y 2) identificará fármacos para su tratamiento.
Declaración de beneficio para California:
En un día normal en California, nacen 149 bebés prematuros. Muchos de estos bebés requerirán semanas de atención en una unidad de cuidados intensivos neonatales, a un costo promedio por paciente de $25,000 (en comparación con los $1,500 por paciente que cuesta un bebé nacido a término). La razón número uno por la que los obstetras inducen el parto prematuro es una enfermedad llamada preeclampsia, en la que la madre desarrolla presión arterial alta y otras complicaciones graves durante el embarazo. La preeclampsia también es responsable de aproximadamente el 1% de las muertes maternas durante el embarazo. La preeclampsia no se comprende bien, pero se sabe que es una enfermedad de la placenta, un órgano que forma la interfaz entre la madre y el bebé. Nuestro laboratorio es uno de los pocos en el mundo que se centra en las células madre que dan origen, no al bebé, sino a la placenta: se llaman células madre trofoblásticas. Recientemente hemos desarrollado un modelo de células madre de trofoblasto humano, que puede usarse para estudiar eventos durante el desarrollo placentario, algo nunca antes posible en el ser humano. Esta propuesta, si se financia, ampliaría estos hallazgos para desarrollar modelos innovadores para estudiar la preeclampsia e identificar fármacos para su tratamiento. Si tiene éxito, esta investigación beneficiaría al estado de California al desarrollar terapias que prevendrían la preeclampsia y, por lo tanto, una proporción significativa de nacimientos prematuros y sus complicaciones. Esto conduciría, no sólo a una mejor salud de las mamás y los bebés, sino que también ahorraría al estado millones en costos de estadías prolongadas en unidades de cuidados intensivos neonatales.
