Se estima que la insuficiencia cardíaca afecta a 5.8 millones de estadounidenses y aproximadamente medio millón de casos nuevos cada año. También es una de las principales causas de muerte y pérdida de productividad en California. Existe una clara necesidad médica insatisfecha de desarrollar nuevas terapias para tratar a pacientes con insuficiencia cardíaca. Las células madre embrionarias humanas (hESC) pueden experimentar una autorrenovación ilimitada y conservar la pluripotencia para diferenciarse en todos los tipos de células del cuerpo. Por lo tanto, como fuente renovable de varios tipos de células del cuerpo, las hESC son muy prometedoras para la terapia de reemplazo celular de muchas enfermedades humanas. En este contexto, se han logrado avances significativos en la diferenciación de hESC en cardiomiocitos funcionales (CM), lo que brinda el potencial de la terapia de reemplazo celular para curar enfermedades cardíacas mediante la restauración de la función cardíaca perdida. Sin embargo, un obstáculo clave que obstaculiza el desarrollo clínico de los CM derivados de hESC es que los CM derivados de hESC serán rechazados por el sistema inmunológico alogénico de los receptores, y el régimen inmunosupresor típico puede ser altamente tóxico para los pacientes con enfermedades cardíacas. Para resolver este cuello de botella y mejorar la viabilidad de la terapia de la insuficiencia cardíaca basada en hESC, desarrollamos y validamos un enfoque novedoso para proteger los CM derivados de hESC del sistema inmunológico humano alogénico in vivo.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
La insuficiencia cardíaca es una enfermedad importante en California con opciones terapéuticas limitadas. Le cuesta al Estado enormes gastos en tratamiento y pérdida de productividad. Si bien el trasplante de corazón es eficaz para tratar la enfermedad, esta opción está limitada por la escasez de donantes de corazón y la modesta tasa de supervivencia del injerto (50%) diez años después del trasplante. Con su capacidad ilimitada de autorrenovación y su pluripotencia para diferenciarse en todos los tipos de células del cuerpo, las células ES humanas (hESC) son muy prometedoras para la terapia celular humana. Por lo tanto, los enfoques de terapia celular con CM derivadas de hESC tienen el potencial único de curar al restaurar los CM perdidos y la función cardíaca. A pesar de los avances significativos en la diferenciación de las hESC en CM que son capaces de restaurar parcialmente las funciones cardíacas en modelos animales con infarto de miocardio (IM), un obstáculo clave que queda es que las CM alogénicas derivadas de hESC serán inmunes rechazadas por los receptores y el régimen de inmunosupresión típico. Es especialmente tóxico para pacientes con enfermedades cardíacas avanzadas. Al desarrollar un enfoque novedoso para prevenir el rechazo inmunológico alogénico de CM derivadas de hESC sin la inmunosupresión típica, demostramos que las hESC modificadas genéticamente se pueden diferenciar eficientemente en cardiomiocitos, que exhiben propiedades fisiológicas eléctricas características y están protegidas del rechazo inmunológico alogénico.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La insuficiencia cardíaca es una enfermedad importante en California con opciones terapéuticas limitadas. Le cuesta al Estado enormes gastos en tratamiento y pérdida de productividad. Si bien el trasplante de corazón es eficaz para tratar la enfermedad, esta opción está limitada por la escasez de donantes de corazón y la modesta tasa de supervivencia del injerto (50%) diez años después del trasplante. Con su capacidad ilimitada de autorrenovación y su pluripotencia para diferenciarse en todos los tipos de células del cuerpo, las células ES humanas (hESC) son muy prometedoras para la terapia celular humana. Por lo tanto, los enfoques de terapia celular con cardiomiocitos (CM) derivados de hESC tienen el potencial único de curar al restaurar los CM perdidos y la función cardíaca. A pesar de los avances significativos en la diferenciación de hESC en CM que son capaces de restaurar parcialmente las funciones cardíacas en modelos animales de infarto de miocardio (IM), un obstáculo clave que persiste es que los CM no compatibles o alogénicos derivados de hESC serán inmunes rechazados por los receptores. , y el régimen típico de inmunosupresión es especialmente tóxico para pacientes con enfermedades cardíacas avanzadas. Nuestro esfuerzo de investigación es desarrollar un enfoque novedoso para prevenir el rechazo inmunológico alogénico de CM derivadas de hESC sin la inmunosupresión típica que induce la supresión inmune sistémica. Hemos desarrollado hESC-CM que son resistentes al rechazo alogénico y confirmamos esta propiedad mediante la realización de trasplantes alogénicos utilizando un modelo de ratón humanizado. Estos datos sugieren que nuestro hESC-CM puede actuar como células cardíacas de donante universal para trasplantes en los corazones de los pacientes. La capacidad de estas células para mejorar la función de los corazones lesionados se probará en un modelo preclínico de infarto de miocardio. Esta prueba confirmará la viabilidad de nuestro candidato en desarrollo para una mayor traducción”.
Período de información:
Informe de progreso del NCE
Durante el período NCE, hemos avanzado en el logro del objetivo de probar si los cardiomiocitos derivados de hESC que expresan CTLA4-Ig/PD-L1 son funcionales en un modelo de infarto de miocardio en ratas. Enviamos personal al laboratorio del Dr. Charles Murry en la Universidad de Washington para obtener experiencia en el trasplante de cardiomiocitos derivados de hESC en un modelo de rata MI y nos estamos preparando para completar la investigación en los próximos tres meses.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Terapia basada en células ES humanas para la insuficiencia cardíaca sin rechazo inmunológico alogénico
Resumen público:
La insuficiencia cardíaca es un problema de salud importante y en constante crecimiento que afecta a aproximadamente 5.8 millones de estadounidenses, con alrededor de medio millón de casos nuevos cada año. Existen opciones terapéuticas limitadas para la insuficiencia cardíaca. El trasplante de corazón es eficaz, pero tiene un impacto limitado debido a la escasez de órganos de donantes y al eventual rechazo inmunológico, incluso en condiciones de supresión inmunitaria crónica. Por lo tanto, existe una clara necesidad médica no cubierta de desarrollar nuevas terapias eficaces para tratar la insuficiencia cardíaca. La terapia celular basada en células ES humanas podría proporcionar una cura para las enfermedades cardíacas al proporcionar una fuente renovable de cardiomiocitos humanos (CM) para restaurar los cardiomiocitos y las funciones cardíacas perdidas. En apoyo de esta idea, los cardiomiocitos derivados de hESC (hESC-CM) pueden repoblar el músculo cardíaco perdido y mejorar la función cardíaca en modelos animales preclínicos de insuficiencia cardíaca avanzada. Sin embargo, un obstáculo clave que obstaculiza dicho desarrollo clínico es que las hESC-CM serán rechazadas por el sistema inmunológico alogénico de los receptores, y el régimen inmunosupresor típico es especialmente tóxico para pacientes con enfermedades cardíacas y conduce a un mayor riesgo de cáncer e infección. Para resolver este cuello de botella, propongo desarrollar un enfoque novedoso para proteger los hESC-CM del sistema inmunológico alogénico. Si tiene éxito, nuestro enfoque no solo mejorará en gran medida la viabilidad de desarrollar hESC-CM para tratar la insuficiencia cardíaca, sino que también tendrá una amplia aplicación en otras terapias celulares basadas en hESC para las cuales el rechazo inmunológico alogénico sigue siendo un obstáculo importante.
Declaración de beneficio para California:
Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de muerte y discapacidad entre los californianos con una tasa de mortalidad superior al promedio. Le cuesta al Estado enormes gastos por el tratamiento y la pérdida de productividad. Existen opciones terapéuticas limitadas para las enfermedades cardíacas avanzadas. En este contexto, el trasplante de corazón es eficaz pero está limitado por la escasez de donantes. Por lo tanto, existe claramente una necesidad médica urgente no cubierta de terapias nuevas y efectivas para tratar la insuficiencia cardíaca. El enfoque de terapia celular basada en células ES humanas ofrece el potencial único de proporcionar una fuente renovable de cardiomiocitos para tratar la insuficiencia cardíaca mediante la restauración de los cardiomiocitos perdidos y la función cardíaca. Sin embargo, un obstáculo clave es que los cardiomiocitos alogénicos derivados de hESC serán rechazados inmunitariamente por los receptores, y el régimen de inmunosupresión típico es especialmente tóxico para pacientes frágiles con enfermedades cardíacas. Además, la supresión inmune crónica aumenta en gran medida el riesgo de cáncer e infección. Nuestra investigación propuesta tiene como objetivo desarrollar estrategias novedosas para prevenir el rechazo inmunológico alogénico de cardiomiocitos derivados de hESC sin inducir supresión inmune sistémica. Si tiene éxito, nuestro enfoque facilitará en gran medida el desarrollo de cardiomiocitos derivados de hESC para el tratamiento de enfermedades cardíacas y también tiene una amplia aplicación en otras terapias basadas en hESC para las cuales el rechazo inmunológico alogénico sigue siendo un cuello de botella.
