Cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas para pacientes con insuficiencia cardíaca terminal

Los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal (ESHF), que puede ser el resultado de un ataque cardíaco, tienen una tasa de supervivencia a 2 años del 50 % con el tratamiento médico convencional. A diferencia de las células de otros órganos, los miles de millones de cardiomiocitos perdidos debido a daños o enfermedades no se regeneran. Recientemente, se han utilizado bombas mecánicas implantables que asumen la función del ventrículo izquierdo defectuoso (dispositivos de asistencia ventricular izquierda; DAVI) para prolongar la vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos dispositivos conllevan un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. La única cura auténtica actual para la ESHF es el trasplante de corazón, pero la escasez de órganos de donantes y los riesgos asociados con el uso permanente de potentes fármacos inmunosupresores limitan el número de pacientes a los que se puede ayudar. Las células madre embrionarias humanas (hESC) tienen las propiedades únicas de poder crecer sin límite y convertirse en todos los tipos de células del cuerpo, incluidos los cardiomiocitos. Nuestro proyecto busca encontrar formas de tratar a los pacientes reemplazando los cardiomiocitos perdidos por otros sanos derivados de hESC. El objetivo final de este proyecto de 4 años es evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia de este enfoque en modelos animales pequeños y grandes de enfermedades cardíacas y utilizar estos datos para iniciar un ensayo clínico para probar la terapia en pacientes. En nuestro primer año, desarrollamos métodos para producir cantidades esencialmente ilimitadas de cardiomiocitos a partir de hESC mediante un proceso que es compatible tanto con las necesidades clínicas como con la producción celular industrial a gran escala. También hemos desarrollado modelos de enfermedades cardíacas tanto en ratas como en cerdos, y hemos comenzado a trasplantar cardiomiocitos derivados de células madre al modelo de rata. Hemos demostrado que los cardiomiocitos derivados de células madre pueden injertarse en este modelo animal y estamos probando sus efectos sobre la función de bombeo del corazón, el crecimiento de vasos sanguíneos de reemplazo perdidos durante un ataque cardíaco y el tamaño de la cicatriz que normalmente se forma. después de la lesión. En los próximos años, continuaremos evaluando la seguridad y función de estas células y comenzaremos a trasplantarlas en nuestro gran modelo animal de enfermedad cardíaca, lo que nos permitirá probar estas células en un corazón con características muy similares a las de los humanos. administrado de una manera mínimamente invasiva que sería ideal para uso clínico.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal (ESHF), que puede ser el resultado de un ataque cardíaco, tienen una tasa de supervivencia a 2 años del 50 % con el tratamiento médico convencional. A diferencia de las células de otros órganos, los miles de millones de cardiomiocitos perdidos debido a daños o enfermedades no se regeneran. Recientemente, se han utilizado bombas mecánicas implantables que asumen la función del ventrículo izquierdo defectuoso (dispositivos de asistencia ventricular izquierda; DAVI) para prolongar la vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos dispositivos conllevan un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. La única cura auténtica actual para la ESHF es el trasplante de corazón, pero la escasez de órganos de donantes y los riesgos asociados con el uso permanente de potentes fármacos inmunosupresores limitan el número de pacientes a los que se puede ayudar. Las células madre embrionarias humanas (hESC) tienen las propiedades únicas de poder crecer sin límite y convertirse en todos los tipos de células del cuerpo, incluidos los cardiomiocitos. Nuestro proyecto busca encontrar formas de tratar a los pacientes reemplazando los cardiomiocitos perdidos por otros sanos derivados de hESC. El objetivo final de este proyecto de 4 años es evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia de este enfoque en modelos animales pequeños y grandes de enfermedades cardíacas y utilizar estos datos para iniciar un ensayo clínico para probar la terapia en pacientes. En nuestro primer año, desarrollamos métodos para producir cantidades esencialmente ilimitadas de cardiomiocitos a partir de hESC mediante un proceso que es compatible tanto con las necesidades clínicas como con la producción celular industrial a gran escala. También desarrollamos modelos de enfermedades cardíacas tanto en ratas como en cerdos, y comenzamos a trasplantar cardiomiocitos derivados de células madre al modelo de rata. Demostramos que los cardiomiocitos derivados de células madre podían injertarse en este modelo animal durante al menos 1 mes y observamos su efecto en el tejido dañado; vimos injertos de cardiomiocitos humanos sanos y observamos que el injerto inducía la formación de nuevos vasos sanguíneos. . En el segundo año, a) discutimos nuestra estrategia con la FDA para obtener su asesoramiento y aportes (una "llamada previa a PreIND"); b) trasplantaron un mayor número de ratas con 2 dosis diferentes de cardiomiocitos derivados de hESC y las monitorearon durante períodos más prolongados (hasta 9 meses) para verificar que no se formen tumores y que no haya efectos inesperados en los animales; c) desarrollaron ensayos in vitro para caracterizar los cardiomiocitos y descartar la presencia de células madre indiferenciadas residuales significativas en el producto final que se utilizará para la terapia celular; yd) comenzó a diseñar y evaluar diferentes estrategias de inmunosupresión para el modelo porcino, con el fin de permitir la supervivencia de las células humanas trasplantadas.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal (ESHF) tienen una tasa de supervivencia a 2 años del 50% con tratamiento médico convencional. Proponemos evaluar un nuevo enfoque de terapia celular (cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias humanas; hESC-CM) para mejorar la supervivencia y la función cardíaca en estos pacientes. El producto celular propuesto se genera a partir de la línea WA07 de células madre embrionarias humanas (hESC) aprobada a nivel federal; Luego, los hESC-CM se producen en un proceso que cumple con las buenas prácticas de fabricación (GMP) en City of Hope. Los hESC-CM se criopreservan en el momento de la recolección y se descongelan para su uso inmediato posterior. Se espera que la dosis total de hESC-CM en nuestro ensayo clínico de seguridad de fase 1 esté entre 100 y 300 millones de células; el porcentaje de cardiomiocitos en el producto celular es ≥ 80%, según lo evaluado mediante citometría de flujo para la expresión de proteínas específicas de los cardiomiocitos. La población para este estudio será un subgrupo de pacientes con ESHF: aquellos a los que se les implanta un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI), ya sea como puente hacia el trasplante cardíaco ortotópico (OHT) para insuficiencia cardíaca refractaria o como terapia de destino cuando los pacientes no son elegibles para el trasplante. o los corazones de donantes apropiados no están disponibles. La evaluación clínica de la mejora de la función se evaluará mediante un “destete del DAVI” temporal, en el que la velocidad de la bomba del dispositivo se reduce a niveles mínimos y la función cardíaca del paciente se evalúa mediante ecocardiografía y la prueba de caminata de 6 minutos. En consecuencia, es posible evaluar los efectos de las terapias sin poner al paciente en riesgo grave. Debido a la naturaleza alogénica de los hESC-CM H7, los pacientes se someterán a inmunosupresión temporal en dosis bajas (a partir del día de la implantación del DAVI/inyección de hESC-CM; 2 semanas de duración). No prevemos la supervivencia a largo plazo de las células trasplantadas, que es la norma actual en el campo de las células madre cardíacas. Anticipamos que las células inyectadas liberarán factores angiogénicos que actúan sobre el miocardio nativo, lo que dará como resultado una función mejorada. Este mecanismo biológico ha sido bien descrito en muchos otros estudios preclínicos, así como en ensayos clínicos, mediante los cuales las células madre inyectadas no persisten a largo plazo en el corazón pero aún brindan beneficios funcionales. Para demostrar la viabilidad y seguridad de este enfoque, hemos realizado estudios durante el año pasado que muestran que a) los animales que recibieron trasplantes de hESC-CM no muestran evidencia de ningún tumor después de más de 6 meses; b) las hESC-CM mejoran la función cardíaca en un modelo de enfermedad cardíaca en roedores; yc) la administración de la dosis humana completa de hESC-CM en un modelo animal grande de insuficiencia cardíaca (cerdos inmunodeprimidos) no muestra evidencia de un mayor riesgo de arritmias peligrosas u otros efectos adversos. También estamos en el proceso de evaluar cualquier mejora en la función cardíaca en este modelo animal grande de enfermedad cardíaca; Debido a la extrema dificultad de prevenir el rápido rechazo de las células humanas en estos animales, no necesariamente anticipamos ver los mismos cambios en la función que esperamos ver en los pacientes, donde las células deberían sobrevivir más tiempo. Nos hemos reunido con la FDA para ayudarnos a diseñar nuestros estudios preclínicos cruciales; si los resultados muestran que los hESC-CM son seguros y eficaces, utilizaremos estos datos para obtener la aprobación para seguir adelante con un ensayo clínico propuesto.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal (ESHF) tienen una tasa de supervivencia a 2 años del 50% con tratamiento médico convencional. Esta triste tasa de supervivencia (en gran medida desconocida para la comunidad médica y el público en general) es en realidad significativamente peor que la de los pacientes con SIDA, cirrosis hepática, derrames cerebrales y otras enfermedades debilitantes. La terapia con células madre puede ser una estrategia prometedora para inducir la regeneración del miocardio mediante activación paracrina, prevención de la apoptosis cardíaca y otros mecanismos. El producto celular propuesto se genera a partir de la línea WA07 de células madre embrionarias humanas (hESC) aprobada a nivel federal. Luego, los hESC-CM se producen en un proceso que cumple con las buenas prácticas de fabricación (GMP) utilizando una combinación de moléculas pequeñas y un cultivo en suspensión en City of Hope. Los hESC-CM se criopreservan en el momento de la recolección y se descongelan para su uso inmediato posterior. Se espera que la dosis total de hESC-CM en nuestro ensayo clínico de seguridad de fase 1 esté entre 100 y 300 millones de células; el porcentaje de cardiomiocitos en el producto celular es ≥ 80%, según lo evaluado mediante citometría de flujo para la expresión de proteínas específicas de los cardiomiocitos. Durante los últimos seis meses, mantuvimos conversaciones con revisores de la FDA sobre nuestro paquete revisado de estudios habilitantes previos a la IND. Con base en sus recomendaciones y discusiones internas, llegamos a un acuerdo con respecto a la propuesta de nuestros estudios preclínicos en nuestro paquete final Pre-IND. Durante los últimos 3 meses, nuestro socio COH ha adquirido la mayoría de las células necesarias y las tiene listas para ser transferidas al CRO al inicio de nuestros estudios con animales pequeños (eficacia y tumorigenicidad) y para los estudios con animales grandes (seguridad y viabilidad).