Terapia génica con células madre hematopoyéticas para la alfa talasemia

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Quest - Proyectos de investigación en etapa de descubrimiento

Conceder número:

DISCO2-13405

Investigador(es):

Nombre:

Dr. Donald B. Kohn

Institución:

Universidad de California en Los Ángeles

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Alfa talasemia mayor, Trastornos de la sangre

Uso de células madre humanas:

Célula madre adulta o de tejido

Valor del premio:

$1,177,739

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Alfa talasemia (AT) Es un trastorno sanguíneo hereditario causado por mutaciones en HBA2/1 genes que codifican la cadena de globina α, que junto con la cadena de globina β constituyen el complejo proteico de la hemoglobina, la proteína responsable de transportar/entregar oxígeno en los glóbulos rojos (RBC). Los pacientes con AT grave, como en la talasemia alfa mayor (ATM), requieren transfusiones de sangre durante toda su vida. Si bien un trasplante de médula ósea de un donante puede ser un tratamiento curativo, está muy limitado por la disponibilidad de donantes (~30%) y el riesgo de rechazo fatal.

Para sortear ambas limitaciones, desarrollamos una terapia de TPH autólogo, un enfoque en el que utilizamos las células madre del paciente para restaurar permanentemente el nivel de hemoglobina en sus glóbulos rojos. Nuestro grupo diseñó y desarrolló vectores lentivirales (LV) que integran copias funcionales de HBA2 en el genoma de las células madre progenitoras hematopoyéticas (HSPC) del paciente para restaurar las cadenas de α-globina. Nuestro LV óptimo, conocido como EV-α LV, alberga la HBA2 gen y está regulado por elementos de β-globina específicos del linaje de glóbulos rojos. Una caracterización extensa en la línea celular eritroide y en las HSPC de donantes sanos primarios mostró que EV-α confirió una alta eficiencia de transferencia de genes HSPC y una alta expresión de la cadena de α-globina, que se ensambla con las cadenas de β-globina para formar adecuadamente la hemoglobina. Evaluamos además los glóbulos rojos derivados de HSPC de pacientes con ATM, que carecen endógenamente HBA2/1 Las HSPC ATM se transdujeron con EV-α y se diferenciaron en glóbulos rojos donde se midieron las cadenas de α-globina y los niveles de hemoglobina y se compararon con los niveles de donantes sanos. Demostramos que EV-α confiere una infectividad óptima a las HSPC y restaura con éxito las cadenas de α-globina y la hemoglobina en niveles que van del 70 al 90 % de los de un donante sano en tres donantes de ATM. En general, nuestro proyecto respalda un mayor avance de EV-α en ensayos clínicos de terapia de adición génica de células madre autólogas para AT, que ofrece un tratamiento curativo que es más accesible para todos los pacientes con AT.

Período de información:

Informe final de progreso del segundo año de NCE

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Terapia génica con células madre hematopoyéticas para la alfa talasemia

Resumen público:

Objetivo de la investigación

El objetivo de esta investigación es definir el candidato terapéutico final para una terapia génica con células madre hematopoyéticas eficaz para tratar la alfa talasemia grave que requiere transfusiones de vida.

Impacto

La alfa talasemia grave puede provocar la muerte fetal o una necesidad de transfusiones crónicas de por vida con múltiples complicaciones médicas, especialmente sobrecarga de hierro por las transfusiones.

Principales actividades propuestas

Desarrollar vectores lentivirales que transporten el gen de la alfa-globina humana para la terapia génica de la alfa talasemia (AT) y realizar pruebas iniciales en una línea celular.
Pruebe las actividades de los vectores en células madre hematopoyéticas de donantes sanos en cultivo y creciendo en ratones inmunodeficientes.
Probar las actividades de los vectores en células madre hematopoyéticas de pacientes con AT grave en cultivos que producen glóbulos rojos.
Pruebe las actividades de los vectores en un modelo de ratón de alfa-talasemia.
Determinar el candidato terapéutico final, completar el borrador del perfil del producto objetivo y desarrollar ensayos de pureza, actividad e identidad.
Solicitar reunión de INTERACT.

Declaración de beneficio para California:

Las mutaciones AT se observan con mayor frecuencia en pacientes de ascendencia asiática, particularmente en el sudeste asiático y el sur de China. La prevalencia de AT está creciendo rápidamente en los Estados Unidos debido a los cambios en los patrones de inmigración. En California, la proporción de la población que es asiática es del 15%, la segunda más alta en los Estados Unidos (detrás de Hawaii). Por lo tanto, los pacientes portadores de mutaciones AT representan ahora un problema de salud pública importante (y cada vez mayor) en California.