Disección genética del compromiso mesodérmico con los destinos hematopoyéticos.

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:
Nueva Facultad I
Conceder número:
RN1-00575
Investigador(es):
Nombre:
Dr. Kentson Lam
Institución:
Universidad de California, San Diego
Tipo:
PI

Valor del premio:
$2,150,620
Estado:
Cerrado

Informe de progreso

Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
Período de información:
Los estudiantes de Year 4
Período de información:
Los estudiantes de Year 5

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Disección genética del compromiso mesodérmico con los destinos hematopoyéticos.

Resumen público:
Disección genética del compromiso mesodérmico con destinos hematopoyéticos.

El trasplante de células hematopoyéticas es el estándar de oro para la terapia celular y se utiliza habitualmente para tratar una amplia variedad de trastornos sanguíneos y cáncer. Sin embargo, existe una limitación importante a la hora de encontrar donantes cuyo sistema inmunológico sea compatible con el de los pacientes que requieren un trasplante. La reciente creación de líneas de células madre embrionarias humanas (hESC) es muy prometedora para nuevas terapias basadas en células. Las células ES pueden generar todos los tipos de células del cuerpo y pueden almacenarse indefinidamente. De este modo, se podrían utilizar grandes bancos de células hESC genéticamente diversas o modificadas genéticamente para hacer coincidir los sistemas inmunológicos del donante y del huésped. Para el trasplante de células hematopoyéticas, se debe convencer a las ESC para que se diferencien en células madre hematopoyéticas (HSC). Actualmente, esto no es posible, debido en gran parte a la falta de comprensión de las señales moleculares necesarias para generar HSC durante el desarrollo.

En el embrión de vertebrados se producen dos oleadas de producción de células sanguíneas. El primero genera únicamente células eritroides y el segundo HSC. Comprender el desarrollo de estas dos ondas es importante ya que se ha demostrado que las células ES normalmente generan solo la primera. En esta aplicación, determinaremos los factores genéticos necesarios para crear HSC a partir del mesodermo aprovechando las ventajas únicas del sistema del pez cebra. Los embriones de pez cebra son transparentes y recientemente hemos creado animales transgénicos que poseen HSC fluorescentes. Por lo tanto, combinaremos análisis genéticos con imágenes directas del comportamiento de las HSC en embriones vivos para proporcionar una visión sin precedentes del desarrollo de las HSC. Muchas de las vías genéticas utilizadas para modelar el embrión temprano se utilizan posteriormente para especificar y mantener las HSC. Estas incluyen vías controladas por los factores Notch y Wnt. Centraremos nuestros esfuerzos en estas vías utilizando enfoques genéticos y de desarrollo in vivo. El pez cebra posee los mismos tipos de células sanguíneas que los humanos y los hallazgos en un sistema pueden trasladarse fácilmente al otro. Comprender el desarrollo de las HSC en el embrión de vertebrados y cómo podemos, en última instancia, recapitular este proceso in vitro utilizando hESC es fundamental para mejorar la salud humana, ya que las HSC son las células responsables de los beneficios terapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas.
Declaración de beneficio para California:
El uso terapéutico de las células madre comenzó hace décadas tras la llegada del trasplante de médula ósea (TMO). El BMT se ha utilizado habitualmente para curar trastornos de las células sanguíneas, leucemia y deficiencias inmunitarias. Sin embargo, el BMT a menudo se ve limitado por la incapacidad de encontrar donantes que sean genéticamente compatibles con los pacientes que requieren un trasplante. La reciente creación de líneas de células madre embrionarias humanas (hESC) es muy prometedora para nuevas terapias basadas en células, incluidos los BMT. Las ESC pueden generar todos los tipos de células del cuerpo y pueden almacenarse indefinidamente. Por lo tanto, se podrían utilizar grandes bancos de hESC genéticamente diversas o genéticamente modificadas para hacer coincidir los sistemas inmunológicos del donante y del huésped. Sin embargo, para su uso en BMT, se debe convencer a las ESC para que se diferencien en células madre hematopoyéticas (HSC), el tipo de célula poco común dentro de la médula ósea responsable de los efectos curativos a largo plazo del BMT. Actualmente, esto no es posible, debido en gran parte a la falta de comprensión de las señales moleculares necesarias para generar HSC durante el desarrollo. El objetivo de nuestros experimentos propuestos es proporcionar una mejor comprensión de las moléculas necesarias para generar HSC en el embrión de vertebrados. Los resultados de nuestro poderoso sistema in vivo se pueden trasladar fácilmente al sistema in vitro de hESC. Se utilizará información sobre los factores moleculares necesarios para impulsar el compromiso mesodérmico con las HSC in vivo para proporcionar factores similares en momentos similares durante el cultivo in vitro de hESC para generar HSC. Una vez realizado, será posible crear bancos genéticamente caracterizados de diversas hESC que puedan seleccionarse en función de los genotipos de los pacientes para generar terapias basadas en HSC. Por lo tanto, nuestra investigación conducirá a grandes mejoras en las terapias con células madre para satisfacer mejor las necesidades de los pacientes en California.

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