La generación y expansión de intestino delgado diseñado mediante ingeniería tisular a partir de células madre/progenitoras humanas: un estudio preclínico de traducción funcional
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RN3-06425
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Generación de líneas celulares:
Valor del premio:
$3,146,160
Estado:
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Los estudiantes de Year 1
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Período de información:
NCE (Año 6)
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
La generación y expansión de intestino delgado diseñado mediante ingeniería tisular a partir de células madre/progenitoras humanas: un estudio preclínico de traducción funcional
Resumen público:
Esta propuesta tiene como objetivo completar los pasos preclínicos para desarrollar un intestino diseñado mediante ingeniería tisular (TESI) como reemplazo funcional del intestino delgado para tratar el síndrome del intestino corto (SIC). Las condiciones de nacimiento comunes, especialmente aquellas asociadas con la prematuridad, resultan en SIC en el que desaparece entre el 50% y el 75% del intestino delgado. Los niños con SIC no pueden recibir una nutrición adecuada y la atención médica de apoyo es morbosa, siendo la insuficiencia hepática un problema común. Los trasplantes de intestino delgado, la única terapia de rescate actual, tienen muchos problemas que incluyen mala supervivencia del injerto, rechazo, suministro limitado de donantes, morbilidad quirúrgica e inmunosupresión de por vida. Nuestra hipótesis es que TESI de las propias células del paciente ofrece una opción de tratamiento potencial y duradera basada en células progenitoras humanas para el SBS.
Hemos demostrado que TESI se forma cuando se implantan células autólogas en una estructura de polímero, y que TESI recapitula exactamente el intestino nativo: los cuatro tipos de células epiteliales diferenciadas, junto con la estructura de soporte clave, como los nervios y los músculos, crecen a partir de la unidad organizativa trasplantada. Es importante destacar que las ratas Lewis se recuperan de una resección masiva del intestino delgado con TESI. Otras regiones del intestino también pueden rediseñarse mediante este enfoque.
Nuestro objetivo es traducir TESI de roedores a una terapia basada en células humanas autólogas. Los pacientes que necesitaban una cirugía de emergencia para su intestino, lo que podría dejar la cantidad restante de intestino demasiado corta para absorber suficiente nutrición, podrían ser tratados con TESI.
Hemos demostrado que TESI se forma cuando se implantan células autólogas en una estructura de polímero, y que TESI recapitula exactamente el intestino nativo: los cuatro tipos de células epiteliales diferenciadas, junto con la estructura de soporte clave, como los nervios y los músculos, crecen a partir de la unidad organizativa trasplantada. Es importante destacar que las ratas Lewis se recuperan de una resección masiva del intestino delgado con TESI. Otras regiones del intestino también pueden rediseñarse mediante este enfoque.
Nuestro objetivo es traducir TESI de roedores a una terapia basada en células humanas autólogas. Los pacientes que necesitaban una cirugía de emergencia para su intestino, lo que podría dejar la cantidad restante de intestino demasiado corta para absorber suficiente nutrición, podrían ser tratados con TESI.
Declaración de beneficio para California:
En la población pediátrica, se estima que la incidencia de SIC es de 24.5 por 100,000 nacidos vivos y se asocia con una mortalidad del 30% a los 5 años. Para poner esto en perspectiva, el NCI informa que la incidencia acumulada de todos los cánceres infantiles invasivos es de 14.5 por 100,000. Además, el cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal y la isquemia mesentérica ponen en riesgo a la población adulta. De hecho, la incidencia del SIC está aumentando con una sorprendente mortalidad del 30% a 5 años. El coste anual por paciente en Europa oscila entre 100,000 y 150,000 dólares y es el doble que en Estados Unidos [1]. El SBS es un problema sin resolver con un coste humano y financiero inaceptable. Un enfoque de tejido autólogo diseñado superaría las terapias actuales. El intestino diseñado utilizable sería mucho menos costoso, más duradero y requeriría menos mantenimiento que cualquier terapia actual. California se beneficiaría de esta investigación de muchas maneras: tenemos una población grande y una atención médica mejorada y menos costosa con menos sufrimiento para los pacientes sería el beneficio más importante para el estado y la gente de California. Además, estar a la vanguardia de este enfoque traslacional hará que nuestro estado y nuestras instituciones sean expertos en la traducción de la investigación con células madre, un punto focal para atraer científicos e innovadores al estado y abrir futuras terapias basadas en estos resultados. Finalmente, este enfoque generará propiedad intelectual que podrá protegerse y también beneficiará al Estado y su economía.
Publicaciones
- Célula madre celular (2017): Creado a partir de sangre y nervios calientes: restauración de un sistema nervioso entérico en organoides. (PubMed: 28061353)
- Abierto Biol (2015): Generación de intestino delgado mediante ingeniería tisular utilizando organoides intestinales humanos derivados de células madre embrionarias. (PubMed: 26459240)
- Am J Physiol Gastrointest Hígado Physiol (2020): Clasificación de TESI: la formación de criptas y vellosidades en el intestino delgado mediante ingeniería tisular se altera con la fuente de células madre/progenitoras. (PubMed: 32597710)
- Am J Physiol Gastrointest Hígado Physiol (2015): El intestino delgado fabricado con tejido humano y de ratón demuestra función digestiva y de absorción. (PubMed: 25573173)
- Tissue Eng Parte A (2014): El esófago diseñado mediante ingeniería tisular murina y humana se forma a partir de suficientes células madre/progenitoras y no requiere biomateriales microdiseñados. (PubMed: 25298083)
- Informes de células madre (2017): La implantación de células de la cresta neural restaura la función del sistema nervioso entérico y altera el transcriptoma gastrointestinal en el intestino delgado diseñado con tejido humano. (PubMed: 28803915)
- Semin Pediatr Surg (2014): Medicina regenerativa: ¿es este el mayor cambio en la cirugía? (PubMed: 24994522)
- Exp Fisiol (2018): Las unidades organoides humanas o de ratón a corto y largo plazo generan intestino delgado diseñado mediante ingeniería tisular sin moléculas de señalización añadidas. (PubMed: 30232817)
- Semin Pediatr Surg (2014): Células madre y productos biofarmacéuticos: funciones vitales en el crecimiento del intestino delgado mediante ingeniería tisular. (PubMed: 24994528)
- Cold Spring Harb Perspect Med (2017): Regiones gastrointestinales funcionales de ingeniería tisular: la importancia de las células madre y progenitoras. (PubMed: 28320829)