Transferencia de genes para la inmunodeficiencia combinada grave con deficiencia de artemisa mediante el uso de un vector lentiviral para transducir células madre hematopoyéticas CD34 autólogas

La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) es una inmunodeficiencia primaria poco común en la que los pacientes carecen de linfocitos T y B, los glóbulos blancos necesarios para combatir las infecciones. Sin un trasplante de células madre de médula ósea (TCH) de un donante que proporcione una fuente saludable de células para el sistema inmunitario, los pacientes con IDCG suelen morir a causa de infecciones durante el primer año de vida. La IDCG Artemis (IDCG-ART) es una forma poco común de IDCG causada por defectos en un gen llamado DCLRE1C Esto es esencial para el desarrollo de células T y B y la reparación del daño del ADN. Es el tipo de IDCG más difícil de tratar con TPH, y los mejores resultados se obtienen con un donante hermano cuyas células madre sean estrechamente compatibles con las del paciente. Este tipo de donante generalmente está disponible para menos del 20% de los pacientes. Sin un donante hermano compatible, el riesgo de complicaciones es mayor que en otros tipos de IDCG. Incluso con un donante de este tipo, el sistema inmunitario a menudo no se restaura por completo y muchos pacientes no desarrollan células B, por lo que requieren inyecciones de anticuerpos de por vida para mantenerse sanos. 

Estamos estudiando un nuevo tipo de TPH para tratar la inmunodeficiencia combinada grave por arte de la reproducción asistida (ITCS) con TAR. Los participantes se dividieron en dos grupos: bebés recién diagnosticados con ICS-TAR y pacientes mayores que ya habían recibido un trasplante de un donante, pero que no habían desarrollado un sistema inmunitario sano. Ambos grupos recibieron tratamiento con "transferencia génica lentiviral", también llamada "terapia génica". Para este tratamiento, se extraen células madre de la médula ósea del propio paciente y se utiliza una copia normal de la... DCLRE1C El gen se inserta en las células. El DCLRE1C El gen proporciona entonces las instrucciones correctas para que las células madre defectuosas desarrollen linfocitos T y B funcionales. Para crear espacio en la médula ósea para el crecimiento de las células trasplantadas, los pacientes reciben un fármaco de quimioterapia llamado busulfán, al 20-25% de la dosis estándar para el TPH de donantes. Nuestro objetivo es descubrir si la terapia génica puede tratar con éxito la IDCG-TRA, analizando si el procedimiento es seguro, si se puede realizar mediante transferencia génica y si proporcionará un sistema inmunitario normal a los niños con IDCG-TRA. Hasta noviembre de 2024, 17 bebés recién diagnosticados y 3 pacientes mayores han participado en el estudio.

Analizamos los resultados en bebés recién diagnosticados después de que los primeros 10 pacientes de este grupo hubieran recibido seguimiento tras la terapia génica durante un promedio de 2.6 años. Ningún paciente presentó efectos secundarios inesperados asociados con el busulfán o el trasplante de células madre. El gen corregido estaba presente en las células T y B de los 10 pacientes entre 6 y 16 semanas después del trasplante. Cinco de los 6 pacientes seguidos durante al menos 24 meses presentaron una inmunidad de células T normal alrededor de los 12 meses. Cuatro de estos pacientes desarrollaron suficientes células B u otros indicadores de recuperación inmunitaria como para suspender las inyecciones de anticuerpos; tres de ellos presentaron respuestas normales a las vacunas, y la vacunación de los 3 pacientes aún está en curso.^th Paciente en el momento de este análisis. Un paciente desarrolló una infección grave antes de la terapia génica y recibió un segundo trasplante de terapia génica para generar suficientes linfocitos T para combatir la infección. Entre cuatro y once meses después del trasplante, cuatro pacientes desarrollaron un trastorno sanguíneo potencialmente grave (también una complicación de los trasplantes de médula ósea de donantes sanos), denominado anemia hemolítica autoinmune. Esta enfermedad se produce cuando los glóbulos rojos son destruidos por anticuerpos producidos indebidamente por el paciente, y se resolvió tras desarrollar suficiente inmunidad de linfocitos T. Los diez pacientes estaban sanos en el momento del análisis. Estos prometedores resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine en 11 (PMID: 4).

La terapia génica ha tenido menos éxito en el tratamiento de pacientes mayores que ya habían recibido un trasplante de donante estándar. Estos tres pacientes tuvieron resultados dispares: solo uno desarrolló células B persistentes y otro falleció por complicaciones relacionadas con su inmunodeficiencia combinada grave (IDCG-TRA) subyacente. Los dos pacientes restantes tratados previamente siguen necesitando inyecciones regulares de anticuerpos más de 3 años después de la terapia génica. Aún se desconocen las razones por las que sus resultados fueron diferentes a los de los bebés, pero un factor podría ser que todos los pacientes tratados previamente tenían problemas de salud relacionados con la IDCG-TRA antes de la terapia génica. 

En septiembre de 2024, revisamos el estudio para incluir únicamente a bebés recién diagnosticados y planeamos investigar la terapia génica en pacientes previamente tratados en un estudio posterior independiente. Una vez que se haya tratado y seguido a suficientes pacientes recién diagnosticados, solicitaremos la aprobación de la FDA para este tipo de terapia génica. Nuestro objetivo es que este prometedor tratamiento esté ampliamente disponible para los pacientes con TAR-SCID recién diagnosticados.