Gen dirigido a células madre endógenas para la curación de fracturas óseas segmentarias

Las fracturas óseas segmentarias constituyen una afección médica compleja sin tratamiento eficaz. Estas lesiones causan un gran sufrimiento a los pacientes, hospitalizaciones de larga duración, repetidas cirugías, pérdida de jornadas laborales y costos considerables para el sistema de salud. Es bien sabido que los injertos óseos autólogos (autoinjertos) que se obtienen del paciente se consideran la terapia estándar de oro para estos defectos óseos. Sin embargo, estos injertos no siempre están disponibles y su obtención a menudo provoca dolor posoperatorio prolongado y comorbilidad en el sitio donante. Los aloinjertos óseos obtenidos de bancos de tejidos están fácilmente disponibles, pero provocan una mala integración del injerto-huésped, lo que provoca numerosos fracasos. Anteriormente hemos demostrado que las células madre mesenquimales (MSC) diseñadas con un gen formador de hueso específico pueden usarse para lograr una regeneración completa de fracturas segmentarias en huesos largos. Sin embargo, este enfoque requiere varios pasos (aislamiento, expansión e ingeniería celular) que podrían complicar y prolongar la vía regulatoria hacia el uso clínico. Un enfoque alternativo sería modificar genéticamente las células madre endógenas que residen en el cuerpo. Fuimos los primeros en demostrar, en un modelo de roedor, que un defecto óseo segmentario puede repararse completamente mediante el reclutamiento de células madre endógenas en el sitio de la fractura seguido de la administración directa de genes. En este proyecto de investigación nuestro objetivo era promover aún más este enfoque terapéutico en los estudios clínicos. Durante el primer año del proyecto investigamos el uso de un sistema de ultrasonido para enviar genes a sitios destacados. Nuestros resultados mostraron que pudimos administrar los genes al 40-50% de las células que residen en el sitio de la fractura. Además, entre el 70% y el 90% de las células que recibieron los genes fueron identificadas como células madre, que son el objetivo del enfoque terapéutico. Nuestro próximo objetivo sería administrar genes formadores de hueso a las células madre en el sitio de la fractura para inducir la reparación completa del defecto.

Nuestro objetivo era desarrollar una terapia novedosa para las fracturas óseas complejas que no curan espontáneamente y requieren injertos óseos. Los injertos óseos se pueden extraer del paciente o de bancos de tejidos. Ambos enfoques conllevan desventajas peligrosas, como dolor prolongado, infección y fracaso del injerto. Propusimos reclutar las propias células madre del cuerpo en el sitio de la fractura y luego activarlas para formar hueso rápidamente mediante la administración de una molécula inductora de hueso mediante ultrasonido. En el 1er año del proyecto establecimos el modelo y protocolo terapéutico. Durante el segundo año probamos el protocolo en un modelo de fractura ósea que imita el escenario clínico en pacientes traumatizados. Nuestros resultados hasta ahora han sido muy alentadores e indican que pudimos reparar todas las fracturas después de un tratamiento. Nuestros resultados se basan en análisis de pruebas biomecánicas y de imágenes de rayos X realizados 2 semanas después del tratamiento.

Durante los últimos cuatro años hemos desarrollado un nuevo candidato terapéutico para el tratamiento de fracturas graves que no cicatrizan. Hemos demostrado que las fracturas masivas pueden curarse mediante la atracción de células madre residentes al sitio de la fractura seguida de su activación mediante la administración de genes asistida por ultrasonido. El tratamiento dio como resultado una expresión transitoria (aproximadamente una semana) del gen en las células madre dentro de la fractura, que fue suficiente para unir todos los huesos fracturados en el estudio, ocho semanas después del tratamiento (en comparación con los huesos de control, que no sanaron). ). En el último año del estudio, llevamos a cabo una reunión con la FDA y compartimos con ellos nuestros resultados. Basándonos en los comentarios de apoyo de esa reunión, hemos elaborado un plan para abordar todos los requisitos de la FDA con el fin de obtener la aprobación para comenzar los ensayos clínicos. También hemos generado nuevo material genético que sería adecuado para realizar pruebas de seguridad de la terapia antes de los ensayos en humanos. El nuevo material fue probado y demostró ser eficaz en la reparación ósea.