Funciones de las proteínas de la familia RB en células madre embrionarias humanas
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
RS1-00298
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$498,609
Estatus
Cerrado
Informe de progreso
Período de información:
Año 2 +NCE
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Funciones de las proteínas de la familia RB en células madre embrionarias humanas
Resumen público:
Casi uno de cada dos californianos nacidos hoy desarrollará cáncer en algún momento de sus vidas, y es probable que una de cada cinco personas muera a causa de la enfermedad. Proponemos estudiar los mecanismos de acción del gen RB, que está mutado en una amplia gama de cánceres humanos, incluidos los cánceres pediátricos de ojo y hueso, y tumores en adultos como los de pulmón, mama, próstata e hígado. RB normalmente actúa como supresor de tumores. Cuando RB muta, las células pierden la capacidad de detectar cuándo realizar un ciclo o no y se dividen demasiado, iniciando así el cáncer. Debido a que RB muta en tantos cánceres humanos, las terapias que podrían reintroducir la función de RB en las células cancerosas beneficiarían a un gran número de pacientes con cáncer.
Una cuestión clave es determinar en qué tipo de célula la pérdida de la función RB es más perjudicial. Conocer la respuesta a esta pregunta ayudaría a diagnosticar el cáncer de forma temprana y apuntar a células específicas dentro de los tumores, lo que haría que el tratamiento fuera más eficaz. La evidencia reciente sugiere que la pérdida de RB puede iniciar cáncer en las células madre. Debido a que las células madre embrionarias humanas (hESC) dan lugar a cualquier otra célula madre, estudiaremos el papel de RB en las hESC. Por tanto, los resultados de estos experimentos serán aplicables a una amplia gama de cánceres humanos.
Específicamente, utilizaremos herramientas novedosas que nos permitirán alterar con precisión los niveles de RB en hESC. Luego estudiaremos las consecuencias de estas manipulaciones para la proliferación de estas células; niveles más bajos de RB pueden promover la proliferación, mientras que niveles más altos de RB pueden retardar la proliferación y hacer que estas células madre embrionarias maduren más. Luego investigaremos los mecanismos moleculares subyacentes a estas observaciones, comenzando con la vía celular que conduce al desarrollo de la retina debido a la participación de RB en el cáncer de retina.
Debido a que RB generalmente se elimina en las células cancerosas, no existe una forma sencilla de reexpresar la función de RB en estas células. Sin embargo, dos genes relacionados con RB, p107 y p130, rara vez se eliminan en los cánceres y pueden compensar la pérdida de RB en células de ratón. Por tanto, también estudiaremos el papel de p107 y p130 en hESC, para determinar si las funciones de estos dos genes también se superponen con la función de RB en estas células humanas y su progenie. Si este es el caso, saber cómo controlar la expresión de p107 y p130 en hESC puede resultar en el desarrollo de una nueva estrategia terapéutica contra los cánceres humanos asociados con la pérdida de RB.
Un mejor conocimiento de las células de las que surge el cáncer y de los mecanismos moleculares mediante los cuales se inicia el cáncer conducirá en el futuro al desarrollo de nuevos medios para diagnosticar el cáncer antes, aumentando así las posibilidades de una terapia exitosa.
Además, debido al papel central de los miembros de la familia RB en múltiples funciones celulares, estos experimentos en hESC pueden proporcionar información novedosa sobre la biología básica de estas células madre, lo que eventualmente nos permitirá manipular estas células de manera más eficiente para tratar una amplia gama. de las enfermedades humanas.
Una cuestión clave es determinar en qué tipo de célula la pérdida de la función RB es más perjudicial. Conocer la respuesta a esta pregunta ayudaría a diagnosticar el cáncer de forma temprana y apuntar a células específicas dentro de los tumores, lo que haría que el tratamiento fuera más eficaz. La evidencia reciente sugiere que la pérdida de RB puede iniciar cáncer en las células madre. Debido a que las células madre embrionarias humanas (hESC) dan lugar a cualquier otra célula madre, estudiaremos el papel de RB en las hESC. Por tanto, los resultados de estos experimentos serán aplicables a una amplia gama de cánceres humanos.
Específicamente, utilizaremos herramientas novedosas que nos permitirán alterar con precisión los niveles de RB en hESC. Luego estudiaremos las consecuencias de estas manipulaciones para la proliferación de estas células; niveles más bajos de RB pueden promover la proliferación, mientras que niveles más altos de RB pueden retardar la proliferación y hacer que estas células madre embrionarias maduren más. Luego investigaremos los mecanismos moleculares subyacentes a estas observaciones, comenzando con la vía celular que conduce al desarrollo de la retina debido a la participación de RB en el cáncer de retina.
Debido a que RB generalmente se elimina en las células cancerosas, no existe una forma sencilla de reexpresar la función de RB en estas células. Sin embargo, dos genes relacionados con RB, p107 y p130, rara vez se eliminan en los cánceres y pueden compensar la pérdida de RB en células de ratón. Por tanto, también estudiaremos el papel de p107 y p130 en hESC, para determinar si las funciones de estos dos genes también se superponen con la función de RB en estas células humanas y su progenie. Si este es el caso, saber cómo controlar la expresión de p107 y p130 en hESC puede resultar en el desarrollo de una nueva estrategia terapéutica contra los cánceres humanos asociados con la pérdida de RB.
Un mejor conocimiento de las células de las que surge el cáncer y de los mecanismos moleculares mediante los cuales se inicia el cáncer conducirá en el futuro al desarrollo de nuevos medios para diagnosticar el cáncer antes, aumentando así las posibilidades de una terapia exitosa.
Además, debido al papel central de los miembros de la familia RB en múltiples funciones celulares, estos experimentos en hESC pueden proporcionar información novedosa sobre la biología básica de estas células madre, lo que eventualmente nos permitirá manipular estas células de manera más eficiente para tratar una amplia gama. de las enfermedades humanas.
Declaración de beneficio para California:
A pesar de las importantes disminuciones en las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer en California durante la última década, casi uno de cada dos californianos nacidos hoy desarrollará cáncer en algún momento de sus vidas, y es probable que una de cada cinco personas muera de causa. la enfermedad. En total, en 2007, más de 50,000 personas morirán de cáncer en California. Estas estadísticas subrayan la necesidad de desarrollar enfoques novedosos para detectar y tratar los cánceres humanos. Las células madre prometen tratamientos y curas para enfermedades humanas que afectan a millones de personas. En particular, modelos recientes sugieren que el cáncer puede surgir a partir de células madre mutantes cuya descendencia forma la mayor parte del tumor. Por lo tanto, en el futuro, una estrategia contra el cáncer puede ser reemplazar las células madre mutantes en pacientes con células madre normales. Otro enfoque puede ser reparar los defectos de estas células madre mutantes. Sin embargo, estos enfoques sólo serán posibles cuando se comprendan mejor los mecanismos que controlan la proliferación de estas células madre y su capacidad para producir su progenie funcional en condiciones normales y patológicas. Proponemos estudiar el modo de acción de un gen cancerígeno clave, el gen RB, en células madre embrionarias humanas (hESC). El RB se inactiva en una amplia gama de tumores humanos, incluidos los cánceres de pulmón, cerebro, mama y próstata en adultos, así como en tumores oculares y óseos pediátricos. Por tanto, RB es un objetivo importante para el desarrollo de estrategias terapéuticas que puedan beneficiar a una amplia gama de pacientes con cáncer. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la mutación RB desencadena el cáncer aún no se conocen bien, lo que dificulta el desarrollo de tales estrategias contra el cáncer. Creemos que al estudiar la función de RB en hESC, obtendremos conocimientos novedosos tanto sobre los mecanismos de acción de RB como sobre la biología de estas células madre. Explorar los efectos de alterar los niveles de RB en hESC aumentará nuestro conocimiento sobre el modo de acción de RB y eventualmente proporcionará nuevas formas de tratar los cánceres humanos. Además, estos experimentos pueden identificar nuevos medios para manipular las hESC para controlar el destino de estas células cuando se trasplantan a pacientes. Debido a que las hESC tienen la capacidad de formar cualquier tipo de célula en el cuerpo humano, estos experimentos serán relevantes para los numerosos tipos de cáncer asociados con la pérdida de la función de RB y, en última instancia, pueden traducirse en nuevas estrategias contra el cáncer. Además, los resultados de estos experimentos pueden conducir a nuevas vías de investigación y sentar las bases para el desarrollo de terapias contra enfermedades que ocurren en órganos en los que RB desempeña un papel central, como los ojos y los huesos. Por lo tanto, la investigación propuesta puede beneficiar a una amplia gama de pacientes, desde niños pequeños hasta personas mayores, en California y otros lugares.
Publicaciones
- Biol celular J (2010): La detención y diferenciación de G1 pueden ocurrir independientemente de la función de la familia Rb. (PubMed: 21059851)
- Bioquímica de células J (2009): Vigilando el control del retinoblastoma de las células madre embrionarias humanas. (PubMed: 19760644)
- Nat Común (2012): La familia RB es necesaria para la autorrenovación y supervivencia de las células madre embrionarias humanas. (PubMed: 23212373)
- Desarrollador de genes (2012): El supresor de tumores de retinoblastoma y la biología de las células madre. (PubMed: 22751497)
- Epigenética (2012): Smyd3 regula los fenotipos de las células cancerosas y cataliza la metilación de la histona H4 lisina 5. (PubMed: 22419068)
- PLoS Genet (2010): Los sitios de unión en tándem de E2F en el promotor del regulador del ciclo celular p107 controlan la expresión de p107 y sus funciones celulares. (PubMed: 20585628)
