Formación de relés neuronales funcionales mediante injerto de células madre neuronales humanas en lesiones de la médula espinal

En los primeros 12 meses de este proyecto hemos logrado avances importantes en las siguientes áreas: 1) Identificamos el tipo de célula madre embrionaria líder para su uso potencial en un programa clínico traslacional. 2) Replicó el hallazgo de que los implantes de células progenitoras neurales derivadas de ES de este tipo de células principales extienden los axones desde el sitio de la lesión de la médula espinal en cantidades muy elevadas y a lo largo de distancias muy largas. 3) Se iniciaron esfuerzos para ampliar este trabajo a modelos animales más grandes de lesión de la médula espinal.

En el último año se han logrado avances muy importantes en este proyecto. Estamos intentando abordar una gran necesidad médica insatisfecha de desarrollar terapias efectivas para la lesión de la médula espinal humana (LME). Nuestro objetivo es desarrollar y optimizar una línea de células madre neurales pluripotentes para injertar en sitios de lesión de la médula espinal y desarrollar esta línea para su traducción clínica. A diferencia de otros programas de terapia con células madre para LME, estamos trasplantando células madre neurales directamente en el sitio de la lesión, en grandes cantidades, y observamos un crecimiento muy extenso de axones tanto dentro como fuera del injerto. La cantidad de crecimiento de axones en este modelo es sustancialmente mayor que la observada con otros enfoques de la médula espinal lesionada, incluidos los enfoques que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. En consecuencia, creemos que nuestro enfoque brinda una oportunidad sustancialmente mayor para mejorar los resultados después de la LME. En el último año, identificamos una línea de células madre líder para su posible traducción humana y validamos su capacidad para injertarse en la médula espinal lesionada. Hemos observado que las células madre neurales humanas, injertadas en ratones y ratas, presentan un marco de tiempo humano para la maduración y el crecimiento: las células necesitan al menos un año para desarrollarse y madurar. Este conocimiento es muy importante para planificar ensayos clínicos en humanos. El trabajo restante caracterizará la seguridad y eficacia a largo plazo de estas células en modelos de LME en roedores y animales grandes.

El objetivo original de este estudio fue determinar si los injertos de NSC humanas en sitios de LME eran seguros, efectivos y dignos de traducción humana. Descubrimos que la línea celular candidata principal, la línea UCSF4-NSC, no exhibía propiedades de seguridad in vivo adecuadas a largo plazo. Sin embargo, una línea celular alternativa, la línea H9-NSC, presenta una seguridad favorable. También identificamos por primera vez que las NSC humanas exhiben un curso temporal de maduración humana muy prolongado in vivo, un hallazgo con grandes implicaciones para el diseño y la realización de ensayos clínicos en humanos de NSC para cualquier indicación neurológica. Finalmente, desarrollamos métodos extremadamente importantes para la implementación práctica del trasplante de NSC a sitios de lesión de LME en humanos. Si bien este programa específico que propone desarrollar la línea celular UCSF4-NSC para LME no avanzará en los pacientes, estamos firmemente en camino de traducir la línea H9-NSC a posibles ensayos clínicos en humanos. En el futuro, proponemos repetir varios de los estudios realizados en el Early Translational Award con la línea superior H9-NSC. Los estudios financiados durante este Premio Traslacional Temprano fueron esenciales para permitir los descubrimientos y conocimientos que están impulsando este programa hacia una dirección modificada en comparación con la propuesta original. Esperamos la revisión de una propuesta de subvención TRAN1 presentada para determinar si este trabajo prometedor realmente continuará. Agradecemos al dedicado personal de CIRM y a los ciudadanos del estado de California por permitir y financiar este trabajo.