ARN-Y exosomales como mediadores de la bioactividad de la terapia celular derivada del corazón

Los exosomas, pequeñas partículas secretadas por células derivadas de la cardiosfera (CDC-exo), han demostrado efectos terapéuticos en la regeneración del corazón. CDC-exo contiene varias especies pequeñas de ARN y, en su mayor parte, fragmentos de ARN Y. Hemos identificado el fragmento de ARN Y más representado al que denominamos Yb. Hemos demostrado que Yb actúa directamente sobre el genoma para inducir la expresión de una citoquina antiinflamatoria, IL-10, que ha demostrado tener efectos beneficiosos después de un ataque cardíaco. De hecho, Yb induce Il10 expresión en macrófagos. Cuando los macrófagos que sobreexpresan Yb se cultivan con cardiomiocitos sometidos a estrés oxidativo, la producción de IL-10 por parte de los macrófagos, inducida por Yb, protege a los cardiomiocitos de la muerte. Este efecto protector se pierde cuando tratamos los macrófagos/cardiomiocitos del cocultivo con un anticuerpo que neutraliza la IL-10, lo que demuestra que el efecto protector de Yb está mediado por la IL-10. El mismo efecto se observó en un modelo de ataque cardíaco en ratas. Cuando se inyecta Yb en ratas después de un ataque cardíaco, se observa una disminución en el tamaño de la cicatriz del miocardio 48 horas después de la lesión, en comparación con los animales de control. Además, también se observa una disminución de la inflamación y la muerte de cardiomiocitos en el miocardio isquémico. Además, Il10 La expresión se detecta 24 horas después de la inyección sólo en animales tratados con Yb en comparación con animales tratados con placebo. Además, hemos demostrado que el papel de Yb en Il10 La expresión depende de su interacción con una heterorribonucleoproteína, hnRNPH1. La interacción de hnRNPH1 con Yb es específica de la secuencia y estructura únicas de Yb. De hecho, cuando mutamos diferentes porciones de la secuencia de Yb que probablemente conducen a un cambio de conformación en la estructura de Yb, los mutantes ya no pueden unirse a hnRNPH1 y, en consecuencia, Il10 La expresión no pudo inducirse en macrófagos que sobreexpresaban los mutantes.

Estos datos muestran que Yb ejerce un papel cardioprotector después de un ataque cardíaco al modular la expresión de un regulador clave de la antiinflamación.