Células madre hematopoyéticas CD34+ humanas autólogas transducidas ex vivo para el tratamiento de la cistinosis

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Proyectos preclínicos en etapa tardía

Conceder número:

CLIN1-09230

Investigador(es):

Nombre:

Dra. Stephanie Cherqui

Institución:

Universidad de California, San Diego

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Cistinosis, Trastorno genético, Desordenes metabólicos, Pediatría

Uso de células madre humanas:

Célula madre adulta o de tejido

Valor del premio:

$5,273,189

Estado:

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

OM#01

Demostramos en el modelo de cistinosis en ratones que las células madre de la médula ósea, especialmente las células madre hematopoyéticas (HSC), son muy prometedoras para tratar la cistinosis. Debido a que el uso de HSC alogénicas (extrañas) es muy riesgoso, nuestro objetivo es desarrollar un trasplante autólogo de HSC para la cistinosis, es decir, el uso de las propias células madre del paciente, que se corregirán genéticamente para introducir un gen CTNS funcional utilizando un vector lentiviral (versión segura de un vector derivado del VIH). El objetivo general de este proyecto es completar los estudios preclínicos y de fabricación definitivos, y presentar una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND) para respaldar un ensayo clínico de fase 1, que será la primera terapia génica y con células madre autólogas en humanos. Estrategia de tratamiento para la cistinosis. El ensayo clínico se llevará a cabo en la Universidad de California, San Diego (UCSD). Hito operativo n.º 1: producción de buenas prácticas de fabricación a gran escala (GMP, es decir, apto para uso humano). La preparación del vector lentiviral pCCL-CTNS se completó el 15 de marzo. , 2017. Todos los ensayos de prueba de liberación estuvieron dentro del rango aceptable y los Certificados de análisis fueron proporcionados por la Instalación de producción de vectores de la Universidad de Indiana (IUVPF). También se han completado la titulación y caracterización del GMP pCCL-CTNS. El producto GMP de grado clínico final se dividió en dos mitades y se envió a UCLA (donde se realizará la corrección genética de las células para el ensayo clínico) y a BioStorage Technologies para almacenarlo en congeladores a -80 °C. El producto final se recibió en UCLA el 28 de febrero de 2017 y en BioStorage Technologies, Inc. el 15 de marzo de 2017 y ambos estaban en condiciones buenas y aceptables al momento de la recepción. Esta preparación de virus GMP se utilizará durante el ensayo clínico de fase I. Ha comenzado el hito operativo n.° 2, que es completar la transferencia de tecnología y la validación del proceso GMP entre UCSD y UCLA.

Período de información:

OM#04

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Células madre hematopoyéticas CD34+ humanas autólogas transducidas ex vivo para el tratamiento de la cistinosis

Resumen público:

Candidato terapéutico o dispositivo

Células madre hematopoyéticas transducidas a partir de células madre de sangre periférica de pacientes adultos y pediátricos con cistinosis

Indicación

Terapia génica autóloga con células madre hematopoyéticas para pacientes con cistinosis

Mecanismo terapéutico

Transferencia directa de proteínas desde macrófagos intersticiales a células huésped a través de largas protuberancias tubulares llamadas nanotubos tunelizadores, trasplante de HSC autólogas modificadas para expresar cistinosina funcional como un enfoque más seguro para brindar protección a largo plazo a los riñones, los ojos, la tiroides y otros tejidos.

Necesidad médica insatisfecha

El estándar de atención es la terapia con cisteamina, que tiene efectos secundarios graves. Los pacientes todavía requieren trasplantes de riñón, desarrollan hipotiroidismo, diabetes y trastornos neuromusculares. Las HSC modificadas genéticamente proporcionarían una terapia única segura y eficaz de por vida para niños y adultos con cistinosis.

Proyecto Objetivo

Completar los estudios preclínicos para apoyar a IND.

Principales actividades propuestas

Apoyar e implementar un estudio preclínico de cisteamina en el modelo de ratón.
Desarrollar el CMC para respaldar las HSC modificadas genéticamente para ensayos clínicos de trasplante autólogo para pacientes con cistinosis.
Preparar y enviar documentos para aprobaciones regulatorias

Declaración de beneficio para California:

Aunque los pacientes con cistinosis en California y Estados Unidos son raros, la tecnología para someterse a HSC modificadas genéticamente para un trasplante autólogo es una investigación de vanguardia y utiliza los recursos de California, aunque sean científicos y laboratorios de UCSD, UCLA y otras organizaciones CRO en California. Una vez que esta tecnología se estudie en la población con cistinosis, se podrá utilizar en otras aplicaciones de trastornos lisosomales.

Publicaciones

Métodos Mol Ther Clin Dev (2020): Edición del gen CRISPR-Cas9 de células madre hematopoyéticas de pacientes con ataxia de Friedreich. (PubMed: 32462051)
Riñón Int (2019): La interacción entre galectina-3 y cistinosina descubre un papel patogénico de la inflamación en la afectación renal de la cistinosis. (PubMed: 30928021)
Representante de ciencia (2019): La polarización de los macrófagos afecta la formación de nanotubos en túneles y el tráfico de orgánulos intercelulares. (PubMed: 31601865)
Más uno (2021): Imágenes intradérmicas no invasivas de cristales de cistina en la cistinosis. (PubMed: 33661986)
Pediatr Nephrol (2018): Uso potencial de células madre como terapia para la cistinosis. (PubMed: 29789935)
Ciencia Transl Med (2017): El trasplante de células progenitoras y madre hematopoyéticas de ratón de tipo salvaje mejora los déficits en un modelo de ratón con ataxia de Friedreich. (PubMed: 29070698)
Frente Mol Neurosci (2017): Nanotubos de túneles y uniones de huecos: su papel en la comunicación intercelular de largo alcance durante el desarrollo, la salud y las enfermedades. (PubMed: 29089870)