Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de KA34 en un ensayo de fase 1, doble ciego, de aumento de dosis en pacientes con osteoartritis de rodilla

La osteoartritis (OA) es el trastorno articular más común en los Estados Unidos, caracterizado por la degeneración progresiva del cartílago articular, en parte debido a la activación, diferenciación y muerte anormales de los condrocitos articulares, que son el tipo de célula principal presente en el cartílago. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia por la OA son las manos, las rodillas, las caderas y la columna, con síntomas de dolor articular, rigidez y limitaciones de movimiento. La osteoartritis puede tener un efecto profundo en la calidad de vida de los pacientes, afectando tanto la función física como el bienestar psicológico.

Las opciones de tratamiento actuales para la OA incluyen intervenciones farmacológicas y no farmacológicas centradas principalmente en reducir el dolor y mejorar la función física. Los pacientes que no obtienen un alivio adecuado del dolor o no preservan la función pueden necesitar un reemplazo quirúrgico de la articulación de la cadera, la rodilla o el hombro. No existen tratamientos aprobados que modifiquen la enfermedad y que retrasen o prevengan la progresión de la OA o la destrucción de las articulaciones. Dado que la característica distintiva de la OA es la pérdida de cartílago que conduce a la destrucción de las articulaciones, un enfoque potencial para tratar la OA es la estimulación de la regeneración de condrocitos a partir de células madre/progenitoras mesenquimales endógenas en el cartílago. KA34 es un compuesto experimental de bajo peso molecular, primero en su clase, que promueve la reparación del cartílago articular y se está explorando como un tratamiento potencial para la OA de rodilla.

Con el apoyo de CIRM a través del premio CLIN2, se llevó a cabo un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, respuesta farmacocinética y PD de KA34 cuando se administra mediante inyección intraarticular (IA) a sujetos. con OA de rodilla. El estudio consistió en 7 cohortes de sujetos que fueron asignados al azar para recibir una inyección de 5 ml de KA34 o placebo en la rodilla afectada que consistió en brazos de dosis única ascendente (SAD) y dosis múltiples ascendentes (MAD). El estudio se realizó en 4 sitios en los Estados Unidos. En este estudio se aleatorizaron 60 sujetos.

Las conclusiones generales del estudio clínico de Fase 1 fueron:

El tratamiento con 50, 100, 200 y 400 µg de KA34 fue seguro y bien tolerado en la población analizada. No se observaron tendencias relacionadas con la dosis para los EA observados en las partes SAD o MAD del estudio. Ningún sujeto fue suspendido debido a EA y ningún sujeto murió durante el estudio.

La farmacocinética de dosis única para la primera dosis en la parte MAD (medida en condiciones similares a las de la parte SAD) fue comparable a la farmacocinética de dosis única en la parte SAD del estudio en niveles de dosis iguales. El rango de dosis estudiado (50 a 400 µg de KA34) mostró proporcionalidad de dosis en los parámetros farmacocinéticos que caracterizan la exposición sistémica al fármaco.

Tanto en la parte SAD como en la MAD, los resultados de cambio desde el inicio para PIIANP y CTX-II fueron variables en todos los grupos. No se observaron tendencias ni diferencias relacionadas con la dosis o el tiempo con respecto al placebo en los cambios medios desde el inicio como marcador de la síntesis o degradación del colágeno, respectivamente.

El tratamiento con 200 y 400 µg de KA34 tuvo una tendencia hacia una mayor mejora en las puntuaciones WOMAC totales (una medida de resultado informada por el paciente) en comparación con otras dosis estudiadas, así como con el placebo, como lo demuestra el cambio en las puntuaciones WOMAC desde el inicio hasta el día 8 con un dosis única (parte SAD) y desde el inicio hasta el día 180 con 4 dosis semanales (parte MAD). Esta tendencia se debió principalmente al cambio en la puntuación de la función física.

El análisis exploratorio para buscar cambios en la estructura del cartílago articular en la articulación de la rodilla a través de puntuaciones WORMS se calculó a partir de la resonancia magnética de baja resolución realizada a los pacientes el día 90 y el día 180 en la fase MAD del estudio. Los cambios generales en el grupo de placebo en el día 90 (0.56 ± 1.59) y el día 180 (0.33 ± 1.66) fueron muy pequeños e indican una progresión mínima de la enfermedad, por lo que no permitieron detectar cambios significativos relacionados con KA34. De manera similar, también se observaron pequeños cambios en los sujetos que recibieron KA34, sin patrones consistentes relacionados con el tiempo o la dosis. No se observaron EA relacionados con las drogas en ninguna de las puntuaciones de WORMS.

Scripps Research continuará realizando análisis adicionales en muestras de pacientes e imágenes de resonancia magnética mientras el equipo desarrolla activamente formulaciones mejoradas, diseña planes clínicos y se prepara para el próximo estudio clínico para respaldar el desarrollo de KA34 para la osteoartritis.