La enfermedad de Alzheimer sigue siendo la causa más común de demencia en California y EE. UU., con más de 5 millones de casos en todo el país, una cifra que se espera que supere los 13 millones para 2050 si no se desarrollan tratamientos. Nosotros y otros hemos demostrado que las respuestas de las células T al beta-amiloide pueden proporcionar efectos beneficiosos en modelos de ratón de esta enfermedad. Sin embargo, un ensayo clínico de la vacuna Abeta se detuvo debido a la infiltración de células inmunes en las meninges y la consiguiente inflamación del cerebro. La mayoría de los demás pacientes parecieron beneficiarse de la vacunación, pero la solidez incontrolada de la respuesta inmune a la vacunación hace que esos ensayos sean inviables. Este proyecto tiene como objetivo refinar y controlar las respuestas de las células T específicas de Abeta utilizando células presentadoras de antígenos derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC). Si tenemos éxito, entonces podremos administrar sólo las células beneficiosas responsables de los efectos beneficiosos, y hacerlo de forma controlada para evitar complicaciones encefalitogénicas.
Período de información:
Los estudiantes de Year 2
Durante los primeros cuatro años de esta subvención CIRM, mi laboratorio desarrolló métodos novedosos para evaluar las respuestas inmunitarias adaptativas al péptido ligado al Alzheimer, beta amiloide/Abeta, en muestras de sangre humana. Esta técnica se basa en el uso de células madre pluripotentes para producir células inmunomoduladoras específicas en un complicado proceso de diferenciación que dura aproximadamente 4 días. Durante el año pasado descubrimos que esta tecnología puede emplear tanto células madre embrionarias humanas como células madre pluripotentes inducidas (iPSC), estas últimas se desarrollaron en mi laboratorio a través de otras fuentes de financiación. Ahora hemos confirmado que este método proporciona lecturas consistentes y sólidas. Durante el año pasado pasamos a la fase clínica de este proyecto y evaluamos estas respuestas en más de 50 sujetos humanos. Se reclutaron sujetos control (no afectados por la enfermedad de Alzheimer) de la comunidad universitaria. Inicialmente, buscamos cambios dependientes de la edad en estas respuestas con una cohorte de más de 60 sujetos de investigación con edades comprendidas entre 50 y 20 años. De ese estudio surgieron patrones interesantes, que actualmente se están preparando para su publicación y que permanecerán confidenciales hasta su publicación; No se proporcionan más detalles en este informe ya que se convertirá en un registro público. También se han evaluado varios pacientes con Alzheimer. Recientemente firmamos un acuerdo con un centro local de evaluación de la enfermedad de Alzheimer que nos permitirá ampliar nuestro estudio al incluir sujetos con un diagnóstico presuntivo de la enfermedad de Alzheimer, así como personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y otras causas de demencia como Fronto. -Demencia temporal, Demencia con cuerpos de Lewy y Demencia Vascular. Será interesante determinar si el ensayo que hemos desarrollado podrá distinguir sujetos con patología de Alzheimer en desarrollo de aquellos con otras causas de demencia, utilizando una pequeña muestra de sangre. En general, nuestro progreso va por buen camino para que este proyecto se complete al final del año 88, con muchas más muestras de temas analizadas de las propuestas originalmente. En la subvención aprobada se propuso evaluar muestras de bazo de 5 a 6 donantes de órganos, pero a medida que desarrollamos esta tecnología quedó claro que podemos detectar estas respuestas utilizando muestras de sangre total de 8 ml de sujetos humanos vivos. En la actualidad, hemos utilizado nuestro ensayo para evaluar a más de 20 sujetos humanos (diez veces más de lo propuesto) y estimamos que el año que viene por estas fechas ese número se duplicará. La información obtenida de esta investigación proporciona nuevos conocimientos interesantes sobre los cambios inmunitarios asociados con la enfermedad de Alzheimer. La Western University of Health Sciences está involucrada en procesos de patentes para asegurar la propiedad intelectual y comercializar esta tecnología.
Período de información:
Los estudiantes de Year 3
La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 5.5 millones de personas en Estados Unidos. Los problemas de memoria se corresponden con la aparición de placas insolubles en determinadas regiones del cerebro, y estas placas de gran tamaño consisten en un péptido llamado beta-amiloide. Durante más de una década se sabe que ciertas respuestas inmunes a la beta amiloide mejoran la memoria en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, en humanos se sabe poco sobre cómo ocurren normalmente esas respuestas o si pueden ser una estrategia terapéutica beneficiosa. En esta subvención hemos utilizado la tecnología de células madre para ser pioneros en un nuevo método para aislar y caracterizar esas células utilizando solo 20 cc de sangre completa de una variedad de sujetos humanos. Hemos descubierto que estas respuestas inmunes aumentan dramáticamente cuando las personas de alto riesgo tienen entre 40 y 50 años. Esas respuestas pueden brindar protección contra la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ya que disminuyen a medida que comienzan a desarrollarse problemas de memoria. Esta tecnología se desarrollará como prueba de diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer con socios de capital privado. La Universidad Occidental de Ciencias de la Salud presentó una solicitud de patente que cubre esta tecnología.
Período de información:
NCE
Esta subvención del CIRM permitió a mi grupo traducir los hallazgos de nuestra investigación sobre el Alzheimer del ratón al hombre. Durante varios años, mi grupo y otros demostraron que potenciar las respuestas de las células T a un péptido que se encuentra en las placas de los pacientes con Alzheimer podría reducir la patología de la enfermedad y los problemas de memoria en modelos de ratón con esta enfermedad. Curiosamente, al menos algunas personas portan células T en su sistema inmunológico, pero se desconoce quién las tiene o si se pierden en el transcurso de la enfermedad de Alzheimer. En este proyecto financiado por CIRM utilizamos células madre para desarrollar una nueva tecnología, llamada CD4see, para identificar y cuantificar esas células T utilizando una pequeña muestra de sangre humana, aproximadamente la misma cantidad que se toma para un panel de sangre estándar. Después de años de desarrollo y pruebas de CD4see, lo utilizamos para buscar y cuantificar esas células T específicas de placa en más de 70 sujetos humanos. Encontramos una disminución dependiente de la edad de las células T CD4+ específicas de Aβ que se produjo antes en las mujeres que en los hombres. Los hombres mostraron una disminución del 50% alrededor de los 70 años, pero las mujeres alcanzaron el mismo nivel antes de los 60 años. En particular, las mujeres que portaban el marcador de riesgo de EA apolipoproteínaE-ε4 (ApoE4) mostraron la disminución más temprana, con una caída precipitada que coincidió. con una edad en la que suele comenzar la menopausia. Este ensayo requiere una muestra de sangre total similar a los paneles de sangre estándar, lo que lo hace adecuado como prueba de rutina para evaluar la inmunidad adaptativa al Aβ en individuos en riesgo como prueba de diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer. En aplicaciones futuras, CD4see se puede usar para aislar esas células en el laboratorio, expandirlas a millones de células y luego devolverlas a la misma persona; nuestros estudios anteriores con ratones mostraron que esas células T contrarrestan la patología de Alzheimer y el deterioro de la memoria, por lo que esto La tecnología puede conducir a un nuevo enfoque terapéutico. Agradezco al CIRM y a los contribuyentes de California por apoyar a los científicos jóvenes y financiar investigaciones innovadoras.
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Células derivadas de ES para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Resumen público:
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en los ancianos y afecta a más de 5 millones de personas sólo en los EE. UU. Impulsar las respuestas inmunes al beta-amiloide (Aβ) ha demostrado ser beneficioso en modelos de ratón y en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). La vacunación de ratones con Alzheimer con Aβ mejora el rendimiento cognitivo y disminuye las características patológicas dentro del cerebro, como las cargas de placa de Aβ. Sin embargo, los ensayos en humanos con vacunación directa con Aβ tuvieron que suspenderse debido a la inflamación cerebral de algunos pacientes. Hemos demostrado que la inmunoterapia con células T también proporciona beneficios cognitivos en un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer y sin ninguna inflamación cerebral detectable. Traducir este enfoque a un entorno clínico requiere que primero desarrollemos un método para estimular la proliferación de células T específicas de Aβ sin desencadenar una respuesta inflamatoria generalizada, como ocurre con las vacunas. Las respuestas inmunes adaptativas las proporcionan las células T y las células B, que están reguladas por el sistema inmunológico innato a través de células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas maduras. Proponemos aprovechar el poder de las células madre embrionarias (ES) mediante la ingeniería de células dendríticas que expresan un transgén recombinante que activará específicamente las células T específicas de Aβ. Probaremos la eficacia de esta estrategia de estimulación dirigida utilizando células T humanas reales. Si tiene éxito, este enfoque podría proporcionar un método directo para activar respuestas inmunes beneficiosas que pueden mejorar el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.
Declaración de beneficio para California:
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en los ancianos y afecta a más de 5 millones de personas en los EE. UU. Además de ser el hogar de más de 1 de cada 8 estadounidenses, California es un destino para jubilados, por lo que un porcentaje proporcionalmente mayor de nuestros residentes padece la enfermedad de Alzheimer. Se ha estimado que el número de pacientes con Alzheimer en EE. UU. crecerá a 13 millones en 2050, por lo que la enfermedad de Alzheimer es una crisis sanitaria pendiente. Aún mayor es el costo emocional que la enfermedad de Alzheimer supone para sus pacientes, sus familias y sus seres queridos. Actualmente, no existe ningún tratamiento o cura eficaz para la enfermedad de Alzheimer. La investigación propuesta aquí se basa en más de siete años de trabajo que muestran que las propias respuestas inmunes del cuerpo mantienen el Alzheimer bajo control en individuos jóvenes y no afectados, pero las deficiencias en las respuestas de las células T al péptido beta-amiloide facilitan la progresión de la enfermedad. Hemos demostrado que potenciar una respuesta inmunitaria de células T muy específica puede proporcionar beneficios cognitivos y de otro tipo en modelos de ratón para la enfermedad de Alzheimer. Aquí proponemos utilizar la investigación con células madre para impulsar estos hallazgos al ámbito clínico. Esta investigación puede proporcionar un enfoque terapéutico eficaz para tratar y/o prevenir la enfermedad de Alzheimer, lo que aliviará parte de la carga financiera causada por esta enfermedad y liberará esos dólares de atención médica para gastarlos en el bienestar de todos los californianos.
