La enfermedad pulmonar crónica es un enorme problema social y médico en California y en la nación en su conjunto, y representa la tercera causa más probable de muerte con costos de tratamiento de $389.2 mil millones en 2011 y se espera que alcancen $832.9 mil millones en 2021, según el Instituto Milken. Las enfermedades pulmonares crónicas cubren un espectro de trastornos que incluyen la fibrosis pulmonar, una enfermedad que dificulta la respiración debido a la acumulación de tejido cicatricial en el pulmón, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una enfermedad que dificulta la respiración debido a la pérdida de tejido. de estructuras críticas que permiten que el oxígeno entre a la sangre. Según Breathe California, la EPOC es la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos y 4 millones de californianos son diagnosticados con EPOC. Las opciones de tratamiento varían según la enfermedad, pero son particularmente ineficaces para pacientes con EPOC y enfermedades pulmonares fibróticas. Una enfermedad pulmonar fibrótica denominada fibrosis pulmonar idiopática (FPI) solo puede tratarse mediante un trasplante de pulmón y esta opción se limita a quienes cumplen con criterios específicos de edad y salud. Sin trasplante, la mayoría de los pacientes con FPI mueren dentro de los tres años posteriores al diagnóstico inicial. Nuestro programa de investigación se ha trasladado del Centro Médico de la Universidad de Duke al Centro Médico Cedars-Sinai con el objetivo de traducir una comprensión básica de los mecanismos de la enfermedad en una mejor atención al paciente. Hemos desarrollado nuevas herramientas para comprender los tipos de células y los mecanismos reguladores que participan en la reparación y la enfermedad pulmonar en modelos de ratón. Estos nuevos modelos de ratón nos permiten investigar formas en que las células pulmonares interactúan para reparar daños en un modelo animal intacto y nos han permitido desarrollar nuevas formas de reconstruir las interacciones de las células reguladoras en un entorno de cultivo. Los modelos de cultivo paralelo para el análisis de tipos de células pulmonares humanas nos han permitido investigar las funciones críticas de las interacciones célula-célula en la regulación de la reparación epitelial y la remodelación aberrante del tejido. Nuestro objetivo a largo plazo es determinar cómo se causa la enfermedad pulmonar y utilizar esta información para desarrollar nuevas terapias que prevengan el inicio o la progresión de la enfermedad pulmonar.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Nuestro programa de investigación busca identificar células reparadoras del pulmón que contribuyen al mantenimiento normal y reparación después de una lesión, determinar cómo se regulan a nivel molecular y determinar cómo y por qué estas células se desregulan en los pulmones de pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Nuestro objetivo a largo plazo es determinar cómo se causa la enfermedad pulmonar y utilizar esta información para desarrollar nuevas terapias que prevengan el inicio o la progresión de la enfermedad pulmonar. Hemos avanzado en estudios utilizando modelos de ratón para investigar los mecanismos de reparación pulmonar y también con muestras humanas para comprender cómo cambian las células madre del tejido pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar. En estudios con animales hemos definido células que migran dentro del pulmón para reparar el daño causado por una infección grave por el virus de la influenza H1N1. Hemos desarrollado métodos para cultivar tejido pulmonar en un plato y estamos utilizando esta tecnología para detectar medicamentos que promuevan la reparación pulmonar y/o inhiban la cicatrización del tejido pulmonar. Nuestro trabajo con muestras de pacientes nos ha permitido identificar firmas moleculares de tipos de células pulmonares normales que recubren los espacios aéreos del pulmón y cambios moleculares en estas células que se observan en la FPI. Hemos logrado avances significativos en el desarrollo de modelos de “pulmón en un plato” para células humanas y hemos establecido métodos para la generación de tipos de células pulmonares a partir de células pluripotentes específicas de cada paciente (un tipo de célula madre que tiene el potencial de generar todas las células de el cuerpo). La continuación de este trabajo proporcionará nuevos sistemas modelo y una comprensión más completa de los cambios moleculares en las células pulmonares que acompañan a las enfermedades. Esta información nos permitirá definir nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos y oportunidades para ayudar a los pacientes con enfermedades pulmonares intratables.

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Nuestro programa de investigación busca identificar células reparadoras del pulmón que contribuyen al mantenimiento normal y reparación después de una lesión, determinar cómo se regulan a nivel molecular y determinar cómo y por qué estas células se desregulan en los pulmones de pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Nuestro objetivo a largo plazo es determinar cómo se causa la enfermedad pulmonar y utilizar esta información para desarrollar nuevas terapias que prevengan el inicio o la progresión de la enfermedad pulmonar. Hemos avanzado en estudios utilizando modelos de ratón para investigar los mecanismos de reparación pulmonar y también con muestras humanas para comprender cómo cambian las células madre del tejido pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar. En estudios con animales hemos definido células que migran dentro del pulmón para reparar el daño causado por una infección grave por el virus de la influenza H1N1. Durante nuestro último período de financiación descubrimos que la respuesta inmune a la infección viral juega un papel importante en el cambio de las células epiteliales para mejorar la reparación del daño. Estos nuevos datos podrían proporcionar nuevas formas de activar los mecanismos de reparación del tejido pulmonar para promover la regeneración pulmonar. Nuestro trabajo con muestras de pacientes nos ha permitido identificar firmas moleculares de tipos de células pulmonares normales que recubren los espacios aéreos del pulmón y cambios moleculares en estas células que se observan en la FPI. Hemos desarrollado modelos de ratón para explorar más a fondo los mecanismos de la enfermedad y estamos utilizando estos modelos para definir posibles objetivos terapéuticos que puedan alterar el resultado de la enfermedad. Hemos logrado avances significativos en el desarrollo de modelos de “pulmón en un plato” para células humanas y hemos establecido métodos para la generación de tipos de células pulmonares a partir de células pluripotentes específicas de cada paciente (un tipo de célula madre que tiene el potencial de generar todas las células de el cuerpo). La continuación de este trabajo proporcionará nuevos sistemas modelo y una comprensión más completa de los cambios moleculares en las células pulmonares que acompañan a las enfermedades. Esta información nos permitirá definir nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos y oportunidades para ayudar a los pacientes con enfermedades pulmonares intratables.

Período de información:

Los estudiantes de Year 6

Nuestro programa de investigación busca identificar células reparadoras del pulmón que contribuyen al mantenimiento normal y reparación después de una lesión, determinar cómo se regulan a nivel molecular y determinar cómo y por qué estas células se desregulan en los pulmones de pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Nuestro objetivo a largo plazo es determinar cómo se causa la enfermedad pulmonar y utilizar esta información para desarrollar nuevas terapias que prevengan el inicio o la progresión de la enfermedad pulmonar. Hemos avanzado en estudios utilizando modelos de ratón para investigar los mecanismos de reparación pulmonar y también con muestras humanas para comprender cómo cambian las células madre del tejido pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar. En estudios con animales hemos definido células que migran dentro del pulmón para reparar el daño causado por una infección grave por el virus de la influenza H1N1. Nuestro trabajo con muestras de pacientes nos ha permitido identificar firmas moleculares de tipos de células pulmonares normales que recubren los espacios aéreos del pulmón y cambios moleculares en estas células que se observan en la FPI. Hemos desarrollado modelos de ratón para explorar más a fondo los mecanismos de la enfermedad y estamos utilizando estos modelos para definir posibles objetivos terapéuticos que puedan alterar el resultado de la enfermedad. Hemos logrado avances significativos en el desarrollo de modelos de “pulmón en un plato” para células humanas y hemos establecido métodos para la generación de tipos de células pulmonares a partir de células pluripotentes específicas de cada paciente (un tipo de célula madre que tiene el potencial de generar todas las células de el cuerpo). La continuación de este trabajo proporcionará nuevos sistemas modelo y una comprensión más completa de los cambios moleculares en las células pulmonares que acompañan a las enfermedades. Esta información nos permitirá definir nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos y oportunidades para ayudar a los pacientes con enfermedades pulmonares intratables.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Progenitores epiteliales y nicho estromal como dianas terapéuticas en la enfermedad pulmonar

Resumen público:

La enfermedad pulmonar crónica es un enorme problema social y médico en California y en todo el país, y representa la tercera causa más probable de muerte. Los costos del tratamiento fueron de 389.2 mil millones de dólares en 2011 y se espera que alcancen los 832.9 mil millones de dólares en 2021, según el Instituto Milken. Las enfermedades pulmonares crónicas cubren un espectro de trastornos que incluyen la fibrosis pulmonar, una enfermedad que dificulta la respiración debido a la acumulación de tejido cicatricial en el pulmón, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una enfermedad que dificulta la respiración debido a la pérdida de tejido. de estructuras críticas que permiten que el oxígeno entre a la sangre. Según Breathe California, la EPOC es la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos y 4 millones de californianos son diagnosticados con EPOC. Las opciones de tratamiento varían según la enfermedad, pero son particularmente ineficaces para pacientes con EPOC y enfermedades pulmonares fibróticas. Una enfermedad pulmonar fibrótica denominada fibrosis pulmonar idiopática (FPI) solo puede tratarse mediante un trasplante de pulmón y esta opción se limita a quienes cumplen con criterios específicos de edad y salud. Sin trasplante, la mayoría de los pacientes con FPI mueren dentro de los tres años posteriores al diagnóstico inicial.

Nuestro equipo de investigación que se está reclutando en California está dirigido por un experto internacional en biología de células madre de pulmón e incluye a un médico líder en investigación y manejo clínico de la fibrosis pulmonar. Los objetivos de la investigación descritos en esta propuesta son comprender cómo las enfermedades dañan los pulmones y desarrollar nuevas opciones de tratamiento para ayudar a prevenir, detener o reparar el daño que conduce a
mejora de la salud del paciente. Específicamente, mostraremos cómo las células que recubren los espacios aéreos del pulmón generan nuevas células que funcionan para proteger el pulmón de lesiones y facilitar el intercambio de gases durante la respiración. A través de este trabajo será posible determinar cómo se causa la enfermedad pulmonar y esto conducirá a nuevas terapias que evitarán el inicio o la progresión de la enfermedad pulmonar.

Declaración de beneficio para California:

La enfermedad pulmonar tiene un enorme impacto social. Durante el período 1990-2008, las enfermedades crónicas de las vías respiratorias inferiores fueron la tercera causa más probable de muerte en los EE. UU., representando aproximadamente el 6% de las muertes y una tasa anual de aproximadamente el 0.1% de la población total (informe NHLBI, 2010). Las enfermedades pulmonares pueden ser causadas por factores genéticos y/o ambientales, y se ven agravadas por la disminución de la función pulmonar relacionada con la edad. La mala calidad del aire en las principales ciudades de California y sus alrededores está bien documentada y se ha estimado de forma conservadora que representa 10,000 visitas al hospital por año (informe de RAND Corporation, 2010). El ozono y las partículas contaminantes en el aire son una preocupación importante debido a los efectos crónicos en la remodelación del tejido pulmonar en personas por lo demás sanas. También desencadenan exacerbaciones en pacientes con enfermedades pulmonares existentes que provocan enfermedades más graves y la muerte. Las intervenciones pueden incluir la imposición de estándares estrictos de calidad del aire y la mejora de las terapias para pacientes con enfermedad pulmonar o en riesgo de desarrollarla. La fibrosis pulmonar en particular representa una importante necesidad médica no cubierta en California y el trasplante de pulmón es la única terapia eficaz en la actualidad. En consecuencia, definir los mecanismos de la fibrosis pulmonar y desarrollar curas para enfermedades pulmonares que de otro modo serían intratables tiene el potencial de beneficiar significativamente a la población de California. Esta solicitud del Premio CIRM al Liderazgo en Investigación desarrollará un programa transformador destinado a aplicar nuevos descubrimientos en los mecanismos básicos de la enfermedad pulmonar hacia el desarrollo de nuevas intervenciones para ayudar a los pacientes. Esto se logrará integrando la experiencia del solicitante en biología de células madre de pulmón y medicina regenerativa con fortalezas de investigación básica y traslacional en la institución de destino. Trabajos anteriores han demostrado que las interacciones de señalización entre las células progenitoras epiteliales y su microambiente estromal asociado son fundamentales para el desarrollo normal y la homeostasis de los tejidos en la edad adulta. Estas interacciones están desreguladas en muchas enfermedades pulmonares, incluidas las enfermedades pulmonares fibróticas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma. Esta propuesta se centrará en las enfermedades pulmonares fibróticas, en particular debido al mal pronóstico que resulta de la falta de terapias efectivas. Mediante la identificación de mediadores que regulan las interacciones epiteliales progenitor-estroma en el pulmón adulto normal y cómo los cambios en su actividad contribuyen a la enfermedad, obtendremos nuevos conocimientos sobre los mecanismos y terapias de las enfermedades. Esperamos que los descubrimientos sean ampliamente aplicables a muchas enfermedades pulmonares y tengan un impacto significativo en los californianos a través de nuevos descubrimientos de fármacos que mejoren la salud y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad pulmonar establecida o de aparición temprana.

Publicaciones

Representante de ciencia (2016): Las células progenitoras epiteliales de las vías respiratorias distales son radiosensibles a la radiación de alta LET. (PubMed: 27659946)
Radiat Res (2015): La radiación de LET baja y alta impulsa la expansión clonal de células progenitoras de pulmón in vivo. (PubMed: 25564721)
Célula madre celular (2015): Una nueva muesca para las células madre de pulmón. (PubMed: 25658364)
Representante celular (2016): p53 regula la inactividad y diferenciación de las células progenitoras en las vías respiratorias. (PubMed: 27880895)
Informes de células madre (2016): Las raras células progenitoras de las vías respiratorias SOX2+ generan células KRT5+ que repoblan el parénquima alveolar dañado después de una infección por el virus de la influenza. (PubMed: 27773701)
Desarrollo (2017): Sin3a regula el destino de las células progenitoras epiteliales durante el desarrollo pulmonar. (PubMed: 28619823)
Perspectiva de la JCI (2016): La secuenciación de ARN unicelular identifica diversas funciones de las células epiteliales en la fibrosis pulmonar idiopática. (PubMed: 27942595)