Regulación genética mediada por potenciadores durante el desarrollo embrionario humano temprano

Menos del 2% del genoma humano codifica genes que codifican proteínas. Pero muchas mutaciones específicas de rasgos y enfermedades parecen alejarse de dichas secuencias codificantes. Esta paradoja se resuelve parcialmente al observar que algunas de las secuencias no codificantes participan en la regulación de cuándo y dónde en el organismo en desarrollo deben activarse y desactivarse los genes. Una clase de tales secuencias reguladoras se denomina potenciadores, ya que tienen la propiedad de mejorar en gran medida la expresión genética. El ADN genómico de las células está organizado físicamente en forma de cromatina, que consiste en ADN envuelto alrededor de proteínas histonas. Combinaciones específicas de modificaciones químicas de las histonas forman la base del sistema de marcado epigenético, que ayuda a organizar el genoma en dominios funcionales, algunos de los cuales están activos, mientras que otros están silenciados.

En las células madre embrionarias humanas, dos firmas epigenéticas diferentes están asociadas con dos clases de elementos potenciadores, y se distinguen específicamente. Una firma marca los potenciadores que se activan activamente en las células madre embrionarias, y otra marca una clase de potenciadores que denominamos "potenciadores preparados", que no están activos, pero se mantienen en un estado de anticipación que les permite activarse rápidamente cuando las células madre las células toman la decisión de diferenciarse. Aquí proponemos una serie de experimentos destinados a dilucidar por qué y cómo se forma la firma potenciadora equilibrada, y cómo pasa a una firma activa durante la diferenciación y lo hace de una manera específica para el tipo de célula. Los resultados de tales experimentos ampliarán enormemente nuestra comprensión de cómo se interpreta la información genómica para formar una multitud de tejidos humanos durante el desarrollo.

¿Por qué es importante la regulación potenciadora para la biología de células madre y sus aplicaciones biomédicas? La investigación básica sobre la regulación potenciadora en los tipos de células embrionarias propuestas aquí es importante para descubrir los fundamentos del desarrollo humano temprano y la comprensión de la naturaleza de la pluripotencia y el compromiso. Además de aportar nuevos conocimientos sobre la regulación genética del desarrollo en humanos, este trabajo puede tener aplicaciones inesperadas, inmediatas y amplias para la medicina regenerativa. Por ejemplo, el descubrimiento de una firma potenciadora equilibrada en células madre embrionarias identificó un conjunto de más de 2,000 supuestos potenciadores del desarrollo temprano en un solo estudio, creando así un recurso invaluable para la generación de reporteros para el seguimiento del linaje y el aislamiento de poblaciones de células transitorias que representan los primeros pasos de la humanidad. desarrollo.