Ingeniería de sistemas escalables y definidos para la diferenciación de neuronas dopaminérgicas de hPSC

Las células madre pluripotentes humanas (hPSC) tienen la capacidad de diferenciarse en cada célula del cuerpo adulto y, por tanto, son una fuente muy prometedora de células diferenciadas para la investigación y el tratamiento de numerosas enfermedades humanas. Por ejemplo, los trastornos neurodegenerativos son un problema de salud cada vez mayor que afecta las vidas de millones de estadounidenses, y la enfermedad de Parkinson (EP) en particular cobra enormes costos personales y económicos. Expandir las hPSC y dirigir su diferenciación en neuronas dopaminérgicas, el tipo de célula que se pierde predominantemente en la EP, promete producir células que pueden usarse en terapias de reemplazo celular. Sin embargo, el desarrollo de tecnologías para crear la enorme cantidad de neuronas dopaminérgicas seguras y saludables necesarias para el desarrollo y la implementación clínica representa un cuello de botella en el campo, porque los sistemas actuales para expandir y diferenciar las hPSC enfrentan numerosos desafíos, incluida la dificultad para aumentar la producción de células, preocupaciones con la seguridad de algunos materiales utilizados en los sistemas de cultivo celular actuales y la reproducibilidad limitada de dichos sistemas.

Un principio emergente en la ingeniería de células madre es que los avances básicos en la biología de las células madre pueden traducirse en la creación de “nichos de células madre sintéticas” que emulen las propiedades de los microambientes y tejidos naturales. Hemos logrado avances considerables en la ingeniería de materiales bioactivos para respaldar la expansión de hESC y la diferenciación dopaminérgica. Por ejemplo, el conocimiento básico de cómo interactúan las hESC con la matriz que las rodea ha llevado al progreso en hidrogeles biomiméticos sintéticos que tienen propiedades bioquímicas y mecánicas para respaldar la expansión de las hESC. Además, la biología a menudo presenta señales bioquímicas que están modeladas o estructuradas a escala nanométrica, y nuestra aplicación de la química de materiales ha producido materiales sintéticos que imitan las propiedades nanoestructuradas de los ligandos endógenos y, por lo tanto, prometen mejorar la potencia de los factores de crecimiento y los morfógenos para la diferenciación celular. .

Proponemos aprovechar este progreso para crear plataformas generales para la expansión y diferenciación de hPSC a través de dos objetivos específicos: 1) Determinar si una matriz sintética tridimensional (3D) completamente definida para expandir hPSC inmaduras puede generar rápida y escalablemente grandes números de células para diferenciación posterior en potencialmente cualquier célula, y 2) Investigar si una matriz sintética tridimensional puede respaldar la diferenciación en neuronas DA humanas sanas e implantables en grandes cantidades y rendimientos. Esta combinación de biología de células madre, neurobiología, ciencia de materiales y bioingeniería para crear tecnologías de “nicho de células madre sintéticas” con amplia aplicabilidad aborda desafíos críticos en la medicina regenerativa.