Doble orientación de la tirosina quinasa y la señalización BCL6 para la erradicación de células madre de leucemia

La leucemia es la forma de cáncer más frecuente en niños y adolescentes, pero también es común en adultos. La quimioterapia ha mejorado enormemente el resultado de la leucemia en las últimas cuatro décadas. Sin embargo, muchos pacientes todavía mueren debido a la recurrencia de la enfermedad y al desarrollo de resistencia a los medicamentos en las células leucémicas.
En estudios preliminares para esta propuesta descubrimos que en la mayoría, si no en todos, los subtipos de leucemia, las células malignas pueden cambiar entre una "fase de proliferación" y una "fase de inactividad". La “fase de proliferación” suele estar impulsada por tirosina quinasas oncogénicas (p. ej., FLT3, JAK2, PDGFR, BCR-ABL1, SRC quinasas) y se caracteriza por una proliferación vigorosa de células leucémicas. En esta fase, las células leucémicas no sólo se dividen rápidamente, sino que también son muy susceptibles a sufrir una muerte celular programada y a envejecer prematuramente. Por el contrario, las células leucémicas en la “fase de inactividad” se dividen sólo en raras ocasiones. Al mismo tiempo, sin embargo, las células leucémicas en la "fase de inactividad" son muy resistentes a los medicamentos. Estas células también se denominan "células madre de leucemia" porque exhiben un alto grado de capacidad de autorrenovación y, por tanto, la capacidad de iniciar la leucemia. Descubrimos que el factor BCL6 es necesario para mantener las células madre de la leucemia en este refugio seguro y bien protegido. Nuestros hallazgos demuestran que la "fase de inactividad" depende estrictamente de BCL6, lo que les permite evadir la muerte celular durante el tratamiento de quimioterapia. Una vez que ha cesado el tratamiento de quimioterapia, las células madre leucémicas persistentes dan lugar a clones de leucemia que vuelven a entrar en la "fase de proliferación" y, por tanto, inician la recurrencia de la enfermedad. La inhibición farmacológica de BCL6 mediante péptidos inhibidores o moléculas bloqueadoras conduce a una pérdida selectiva de células madre de leucemia, que ya no pueden persistir en una "fase de inactividad".
En esta propuesta, probamos un concepto terapéutico novedoso para erradicar las células madre de leucemia: proponemos que la doble focalización de tirosina quinasas oncogénicas (“proliferación”) y BCL6 (“quiescencia”) represente una estrategia poderosa para erradicar las células madre de leucemia resistentes a los medicamentos y prevenir la adquisición de resistencia a los medicamentos y la recurrencia de la enfermedad. Dirigirse a las células madre de la leucemia dependientes de BCL6 puede reducir el riesgo de recaída de la leucemia y puede limitar la duración del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa en algunas leucemias, que actualmente es de por vida.