Descubrimiento de mecanismos que controlan estados epigenéticos en células pluripotentes y de reprogramación humana

El III Premio CIRM de Biología Básica fue desarrollado para apoyar la investigación básica que permita la realización de todo el potencial de las células madre humanas y las células reprogramadas para terapias y como herramientas para la innovación biomédica. Esto es particularmente importante ya que aún quedan por resolver muchas cuestiones fundamentales relacionadas con la regulación del destino y la reprogramación de las células madre, especialmente con respecto a las células humanas. La inactivación del cromosoma X (XCI) es uno de esos procesos fundamentales del desarrollo humano relacionados con la biología y reprogramación de células madre, del que sorprendentemente sabemos poco, y por ello proponemos estudiar la regulación de XCI en células humanas en esta propuesta utilizando células pluripotentes inducidas por humanos. Células madre (iPSC) como sistema modelo.

Una mujer normal tiene dos cromosomas X y ningún cromosoma Y y los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Para ser iguales a los machos, las hembras deben desactivar uno de los dos cromosomas X durante el desarrollo embrionario mediante la inducción de XCI, de modo que sólo un cromosoma X permanezca activo en cada célula del cuerpo femenino. Las mujeres incluso se convierten en mosaicos genéticos al inactivar aleatoriamente el cromosoma X heredado del padre o de la madre, lo que tiene importantes consecuencias para el fenotipo clínico de las enfermedades ligadas al cromosoma X entre ambos sexos.

Los estudios sobre XCI en el sistema modelo de ratón han revelado que las células madre embrionarias femeninas (ESC) llevan dos X activas y que la XCI debe iniciarse cuando se induce a estas células a diferenciarse. XCI es un fenómeno epigenético que ocurre sin alteraciones en la secuencia primaria del ADN mediante la formación de una estructura de heterocromatina represiva. Curiosamente, esta estructura de heterocromatina se puede borrar cuando las células murinas adultas se reprograman al estado similar a ESC de las iPSC.

Los hallazgos en el sistema humano son menos claros, ya que las líneas iPSC y ESC humanas típicas femeninas tienen un cromosoma X inactivo que puede cambiar su composición con un cultivo prolongado, lo que indica una posible inestabilidad epigenética. Ahora también se piensa que estas células no representan el mismo estado de desarrollo que las ESC y las iPSC de ratón. De acuerdo con esta idea, recientemente se han generado células pluripotentes humanas con dos cromosomas X activos que parecen parecerse al estado ESC de ratón. Por lo tanto, ahora existen al menos dos estados pluripotentes humanos diferentes que también difieren en su estado cromosómico X. Creemos que nuestros estudios propuestos sobre la regulación del XCI durante la diferenciación y reprogramación en células humanas y en estos diferentes estados ESC humanos no sólo revelarán los mecanismos subyacentes a este proceso de silenciamiento fundamental y al desarrollo humano, sino que también serán fundamentales para la caracterización cuidadosa de estos diferentes pluripotentes humanos. estados. Esto es particularmente importante dado que las ESC e iPSC humanas son tremendamente prometedoras para aplicaciones terapéuticas y para el modelado del desarrollo y las enfermedades humanas, y que el estado de XCI en estas células también tendrá implicaciones específicas para el modelado de enfermedades ligadas al cromosoma X.