Desarrollo del sistema de encapsulación celular Theracyte para la administración de progenitores e islotes pancreáticos derivados de células ES humanas.

Actualmente, la escasez de tejido de órganos de donantes y los riesgos asociados con la inmunosupresión de por vida limitan el trasplante de islotes solo a los pacientes frágiles con diabetes más gravemente afectados. Por lo tanto, el desarrollo exitoso de una terapia celular universal para tratar la diabetes requiere una fuente renovable segura de células de los islotes humanos sensibles a la glucosa y un medio para su administración sin el uso de inmunosupresión crónica. Si bien las células madre embrionarias humanas (hESC) representan un excelente material de partida para la generación de numerosas células de los islotes, el uso clínico de productos celulares derivados de hESC se ve obstaculizado por preocupaciones de seguridad sobre el crecimiento potencial de tipos de células no deseadas y la formación de teratomas. Un sistema de administración de células que permita tanto la segregación del injerto derivado de hESC de los tejidos del huésped como la recuperación completa de las células injertadas proporcionaría un nivel adicional de seguridad para las terapias celulares derivadas de hESC. Por lo tanto, el fundamento de esta propuesta es evaluar un dispositivo de inmunoaislamiento en combinación con progenitores pancreáticos derivados de hESC como medio para el tratamiento generalizado de la diabetes sin inmunosupresión. El inmunoaislamiento implica la encapsulación de células terapéuticas del injerto en una membrana (esencialmente una bolsa sellada), protegiendo así el injerto del contacto directo con las células inmunitarias del huésped y reduciendo potencialmente y/o eliminando la necesidad de la coadministración crónica de potentes fármacos antirrechazo para la vida del injerto. La membrana encapsulante separa físicamente las células del injerto de los tejidos y la vasculatura del huésped. Por lo tanto, para mantener la viabilidad y el metabolismo funcional del injerto, la membrana debe permitir una difusión adecuada de oxígeno, nutrientes y productos de desecho, evitando al mismo tiempo la exposición de las células inmunitarias del huésped. Finalmente, una membrana encapsulante idealmente permite la administración oportuna de insulina a niveles que mantienen niveles de azúcar en sangre seguros y estables. Nuestras células progenitoras pancreáticas derivadas de hESC se implantan primero y las células completan su maduración hasta convertirse en células de los islotes totalmente funcionales y sensibles a la glucosa varias semanas después del injerto en un animal huésped. Uno de los logros notables del año pasado ha sido la demostración de que el dispositivo de encapsulación no solo puede mantener la viabilidad de las células progenitoras pancreáticas, sino que también apoya la maduración de esas células hasta convertirse en tejido endocrino completamente funcional y sensible a la glucosa. También hemos demostrado que los injertos encapsulados previenen el desarrollo de diabetes en animales tratados con una toxina que mata selectivamente sus células beta endógenas productoras de insulina pancreática. Los injertos encapsulados mantuvieron niveles normales de azúcar en sangre en estos animales, esencialmente funcionando en lugar de sus células beta. Finalmente, todos los injertos encapsulados estaban completamente contenidos en el interior del dispositivo y no se observaron dispositivos rotos o rotos, incluso cuando se encapsularon células altamente proliferativas en el dispositivo. Estos resultados sugieren que dicho dispositivo de encapsulación puede ser un sistema viable para administrar de forma segura una terapia celular derivada de hESC para la diabetes.

Durante el segundo año de nuestra subvención hemos determinado dos características importantes: 1- El dispositivo de encapsulación que evaluamos aquí permite el desarrollo eficiente de injertos funcionales productores de insulina derivados de células madre embrionarias humanas diferenciadas. Mostramos que en la gran mayoría de los ratones implantados (93%) se detectó una producción robusta de insulina. Además, respaldando su potencial valor terapéutico, en 19 de 19 animales que fueron desafiados con la destrucción química de sus propias células productoras de insulina, los injertos encapsulados previnieron la aparición de diabetes. 2- Hemos utilizado una tecnología de imagen y células madre embrionarias humanas genéticamente modificadas para evaluar los injertos de células madre embrionarias diferenciadas en animales a medida que se desarrolla la capacidad funcional de administración de insulina con el tiempo. Estos estudios demostraron que el dispositivo de encapsulación contiene completamente los injertos: no se encontraron células derivadas de hESC fuera del dispositivo de encapsulación implantado. Esto respalda la premisa de que el dispositivo se puede utilizar para administrar de forma segura una población de células derivadas de hESC.