Desarrollo de una nueva tecnología para la modificación genética precisa, eficiente y segura de células madre

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Herramientas y Tecnologías I

Conceder número:

RT1-01103

Investigador(es):

Nombre:

Dr. Carlos F. Barbas Dr.

Institución:

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Tipo:

Uso de células madre humanas:

Células madre embrionarias

Valor del premio:

$1,138,548

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 1

Las células madre son únicas entre los tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano: estas células son pluripotentes; es decir, pueden convertirse en cualquiera de los más de 200 tipos de células del cuerpo humano. Un objetivo importante de la investigación con células madre es desarrollar tratamientos para pacientes que padecen enfermedades devastadoras y actualmente incurables, como el SIDA, el Alzheimer, las enfermedades hepáticas, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, las distrofias musculares, las lesiones de la médula espinal y los errores congénitos del metabolismo. Estos pacientes podrían ser tratados con células madre embrionarias humanas (hESC, por sus siglas en inglés) específicas del paciente modificadas o corregidas genéticamente. En las hESC utilizadas para el tratamiento, el gen malo o defectuoso debe reemplazarse o repararse con un gen bueno o eficaz. En algunos casos, puede ser importante que las hESC del paciente reciban un gen que combate la enfermedad. En este caso, los genes deben ubicarse en sitios seguros del genoma. Por ejemplo, podríamos tratar a pacientes con SIDA usando hESC modificadas para contener un gen que los haga resistentes al virus VIH-1 o pacientes con enfermedad de Alzheimer podrían ser tratados con células madre neurales equipadas con un nuevo gen que combate el desarrollo de Placas de Alzheimer en todo el cerebro. Desafortunadamente, el estado actual de la técnica en la entrega de genes no permite a los científicos insertar genes de forma segura en ningún sitio determinado del genoma. También carecemos de técnicas eficientes para reparar fácilmente genes defectuosos intercambiándolos con genes buenos. Estas tecnologías serán clave para aprovechar todo el potencial de la terapia con células madre embrionarias. En este período de informe hemos comenzado a desarrollar enzimas recombinasas de dedos de zinc como herramientas que nos permitirán alcanzar estos objetivos. Hemos construido proteínas especiales llamadas proteínas de dedos de zinc para unirse a ciertos sitios objetivo en el ADN del genoma humano y hemos desarrollado un nuevo método que nos permite ajustar las recombinasas de dedos de zinc para atacar estos sitios importantes. Como prueba de principio de nuestra capacidad para programar recombinasas de dedos de zinc para apuntar a nuevos sitios, hemos podido demostrar que podemos reprogramar radicalmente la especificidad de estas enzimas. En el próximo período de informe, combinaremos estos avances para modificar realmente nuestros genes objetivo en las líneas hESC. Anticipamos que esta tecnología será muy eficiente y permitirá corregir las ESC de cualquier paciente individual a nivel genético.

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Las células madre son únicas entre los tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano: estas células son pluripotentes; es decir, pueden convertirse en cualquiera de los más de 200 tipos de células del cuerpo humano. Un objetivo importante de la investigación con células madre es desarrollar tratamientos para pacientes que padecen enfermedades devastadoras y actualmente incurables, como el SIDA, el Alzheimer, las enfermedades hepáticas, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, las distrofias musculares, las lesiones de la médula espinal y los errores congénitos del metabolismo. Estos pacientes podrían ser tratados con células madre embrionarias humanas (hESC, por sus siglas en inglés) específicas del paciente modificadas o corregidas genéticamente. En las hESC utilizadas para el tratamiento, el gen malo o defectuoso debe reemplazarse o repararse con un gen bueno o eficaz. En algunos casos, puede ser importante que las hESC del propio paciente reciban un gen que combate la enfermedad. En este caso, los genes deben ubicarse en sitios seguros del genoma. Por ejemplo, podríamos tratar a pacientes con SIDA usando hESC modificadas para contener un gen que los haga resistentes al virus VIH-1 o pacientes con enfermedad de Alzheimer podrían ser tratados con células madre neurales equipadas con un nuevo gen que combate el desarrollo de Placas de Alzheimer en todo el cerebro. Desafortunadamente, los enfoques actuales en la entrega de genes no permiten a los científicos insertar genes de manera segura en ningún sitio determinado del genoma. También carecemos de técnicas eficientes para reparar fácilmente genes defectuosos intercambiándolos con genes buenos. Estas tecnologías serán clave para aprovechar todo el potencial de la terapia con células madre embrionarias. En este período de informe hemos ampliado los resultados anteriores para desarrollar enzimas recombinasas de dedos de zinc como herramientas que nos permitirán alcanzar estos objetivos. Hemos construido proteínas especiales llamadas proteínas de dedos de zinc para unirse a ciertos sitios objetivo en el ADN del genoma humano y hemos desarrollado un nuevo método que nos permite ajustar las recombinasas de dedos de zinc para atacar estos sitios importantes. Por primera vez, hemos descifrado completamente las interacciones entre la proteína y el ADN del núcleo catalítico de la recombinasa, lo que nos permitirá reprogramar estas enzimas para atacar cualquier gen de interés. Como prueba de principio de nuestra capacidad para programar recombinasas de dedos de zinc para apuntar a nuevos sitios, hemos podido demostrar que podemos reprogramar radicalmente la especificidad de estas enzimas. Se está trabajando para utilizar estos avances para modificar nuestros genes objetivo en las líneas hESC. Anticipamos que esta tecnología será muy eficiente y permitirá corregir las ESC de cualquier paciente individual a nivel genético.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Desarrollo de una nueva tecnología para la modificación genética precisa, eficiente y segura de células madre

Resumen público:

Las células madre son únicas entre los tipos de células que se encuentran en el cuerpo humano: estas células son pluripotentes; es decir, pueden convertirse en cualquiera de los más de 200 tipos de células del cuerpo humano. Un objetivo importante de la investigación con células madre es desarrollar tratamientos para pacientes que padecen enfermedades devastadoras y actualmente incurables, como el SIDA, el Alzheimer, las enfermedades hepáticas, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, las distrofias musculares, las lesiones de la médula espinal y los errores congénitos del metabolismo. Estos pacientes podrían ser tratados con células madre embrionarias humanas (hESC, por sus siglas en inglés) específicas del paciente modificadas o corregidas genéticamente. En las hESC utilizadas para el tratamiento, el gen malo o defectuoso debe reemplazarse o repararse con un gen bueno o eficaz. En algunos casos, puede ser importante que las hESC del paciente reciban un gen que combate la enfermedad. En este caso, los genes deben ubicarse en sitios seguros del genoma. Por ejemplo, podríamos tratar a pacientes con SIDA usando hESC modificadas para contener un gen que los haga resistentes al virus VIH-1 o pacientes con enfermedad de Alzheimer podrían ser tratados con células madre neurales equipadas con un nuevo gen que combate el desarrollo de Placas de Alzheimer en todo el cerebro. Desafortunadamente, el estado actual de la técnica en la entrega de genes no permite a los científicos insertar genes de forma segura en ningún sitio determinado del genoma. También carecemos de técnicas eficientes para reparar fácilmente genes defectuosos intercambiándolos con genes buenos. Estas tecnologías serán clave para aprovechar todo el potencial de la terapia con células madre embrionarias. Proponemos desarrollar nuevas herramientas revolucionarias para satisfacer esta necesidad y creemos que la aplicación de estas herramientas mejorará significativamente la probabilidad de que las enfermedades humanas sean tratadas con hESC en la próxima década. Utilizaremos la ingeniería de proteínas y la evolución molecular aplicada para desarrollar una nueva tecnología que permitirá a los científicos agregar nuevos genes a las hESC en un enfoque seguro y específico que no dependa del uso potencialmente peligroso de virus. Demostraremos el potencial de este enfoque mediante el desarrollo de varias líneas de hESC en las que colocamos genes indicadores específicos en sitios definidos en el genoma de hESC. Caracterizaremos la eficiencia y precisión de nuestro enfoque y mostraremos que las hESC modificadas se pueden diferenciar eficazmente de otros tipos de células. Además de facilitar el desarrollo de nuevas terapias, esta tecnología proporcionará a los científicos un medio para generar importantes líneas celulares que pueden utilizarse para la detección de fármacos. Las futuras elaboraciones de esta tecnología deberían permitirnos ir más allá de apuntar genes a sitios seguros específicos en el genoma y permitirnos intercambiar libremente genes malos con genes buenos. Anticipamos que esta tecnología será muy eficiente y permitirá corregir las ESC de cualquier paciente individual a nivel genético.

Declaración de beneficio para California:

Las tecnologías de células madre embrionarias humanas (hESC) tienen el potencial de revolucionar la medicina, la atención sanitaria y nuestra comprensión de la biología humana. Las células madre embrionarias humanas tienen un enorme potencial para el tratamiento de enfermedades y lesiones porque son pluripotentes: estas células tienen la capacidad de convertirse en cualquiera de los más de 200 tipos de células del cuerpo humano. Los científicos creen que las hESC pueden eventualmente usarse para crear terapias para tratar lesiones y enfermedades que antes no eran tratables; Ciertas enfermedades crónicas pueden llegar a curarse con una sola administración de células correctoras. Enfermedades devastadoras y actualmente incurables como el SIDA, el Alzheimer, las enfermedades hepáticas, la diabetes, la enfermedad de Parkinson, las distrofias musculares, las lesiones de la médula espinal, los errores congénitos del metabolismo y muchas otras enfermedades podrían tratarse con hESC genéticamente modificadas, específicas del paciente y compatibles inmunológicamente. Para aprovechar todo el potencial de la tecnología ESC, los investigadores deben desarrollar herramientas que les permitan introducir de forma segura nuevos genes que combaten enfermedades o corregir genes de pacientes individuales en hESC. En la actualidad, no existe ningún método seguro y probado para lograr este objetivo y, por lo tanto, se debe desarrollar una tecnología de "recombinasa". Para lograr este importante objetivo, aprovecharemos nuestra amplia experiencia en el desarrollo de tecnologías eficaces de selección de genes y en la derivación y caracterización de líneas de células madre. Anticipamos que nuestra tecnología de recombinasa hará que las células madre embrionarias humanas genéticamente corregidas o modificadas genéticamente sean lo más seguras posible para la terapia celular y acelerará el desarrollo de medicamentos que sean seguros y eficaces para todos los californianos, independientemente de su origen étnico. Se espera que esta nueva tecnología y las nuevas terapias que podrían resultar reduzcan los costos de atención médica a largo plazo para el estado de California al proporcionar curas para enfermedades y lesiones que actualmente son crónicas y/o intratables. El apoyo al desarrollo de esta nueva tecnología garantizará que California sea líder en tecnologías de células madre embrionarias, lo que hará que California esté mejor equipada no sólo para tratar a sus propios ciudadanos sino también para competir por el mercado multimillonario que se espera que se desarrolle con los avances. en tecnologías ESC. Estimular la industria, la investigación y el desarrollo de productos en los campos de la biotecnología y la atención médica beneficiará aún más a California al atraer personas altamente capacitadas y educadas e ingresos fiscales al estado.