Desarrollo de nuevos inductores de autofagia para bloquear la progresión y tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otras enfermedades neurodegenerativas

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a las neuronas motoras (MN). Provoca parálisis y pérdida de control de funciones vitales, como la respiración, lo que provoca una muerte prematura. Mucha evidencia científica indica que la ELA se debe a la acumulación de proteínas tóxicas mal plegadas en poblaciones neuronales clave que conducen a la neurodegeneración. En este proyecto financiado por el CIRM, estamos desarrollando fármacos que pueden mejorar un proceso celular llamado "autofagia" mediante el cual las células, incluidas las neuronas, eliminan las proteínas tóxicas mal plegadas acumuladas y aumentan su longevidad. Habíamos descubierto que una serie de medicamentos aprobados por la FDA que ya están en el mercado para otras indicaciones inducen la autofagia de una manera independiente de su propósito original. Nuestro objetivo es demostrar que estos medicamentos aprobados por la FDA pueden inducir autofagia y retardar la neurodegeneración en neuronas derivadas de pacientes con ELA, y reutilizar estos medicamentos para la ELA. En el último año, hemos logrado avances significativos en la prueba de estos medicamentos en neuronas que derivamos de células madre pluripotentes inducidas diseñadas a partir de células de la piel extraídas de pacientes con ELA. Hemos construido microscopios robóticos que pueden obtener imágenes rápidamente de las neuronas de pacientes con ELA que son tratados con medicamentos en el laboratorio y determinar si alguno de estos medicamentos "inductores de autofagia" aprobados por la FDA desacelera la tasa de neurodegeneración. Hemos optimizado métodos a gran escala para hacer crecer las neuronas de los pacientes, tratarlas con medicamentos, obtener imágenes durante muchos días y analizar las imágenes para medir la neurodegeneración. En agosto de 2014, publicamos un artículo en la revista Nature Chemical Biology que demostraba que dos medicamentos aprobados por la FDA pueden, de hecho, inducir la autofagia y aumentar la eliminación de una proteína relacionada con la ELA llamada TDP43 en las neuronas. Los medicamentos también pudieron retardar la neurodegeneración en neuronas y astrocitos derivados de un paciente familiar con ELA con una versión alterada del gen TDP43. Ahora hemos obtenido células madre de tipos más amplios de ELA familiar, así como de pacientes de ELA esporádica, hemos creado neuronas a partir de sus células madre y hemos tratado sus neuronas derivadas de células madre con más de 10 fármacos inductores de autofagia en concentraciones variables para determinar si Los inductores de autofagia pueden retardar la neurodegeneración en las neuronas de formas más amplias de ELA. Actualmente se están tomando imágenes de estas neuronas utilizando nuestro microscopio robótico. Además, hemos comenzado a producir astrocitos a partir de células madre de pacientes y planeamos probar los medicamentos en astrocitos en los próximos meses.

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a las neuronas motoras (MN). Provoca parálisis y pérdida de control de funciones vitales, como la respiración, lo que provoca una muerte prematura. Mucha evidencia científica indica que la ELA se debe a la acumulación de proteínas tóxicas mal plegadas en poblaciones neuronales clave que conducen a la neurodegeneración. En este proyecto financiado por el CIRM, estamos desarrollando fármacos que pueden mejorar un proceso celular llamado "autofagia" mediante el cual las células, incluidas las neuronas, eliminan las proteínas tóxicas mal plegadas acumuladas y aumentan su longevidad. Habíamos descubierto que una serie de medicamentos aprobados por la FDA que ya están en el mercado para otras indicaciones inducen la autofagia de una manera independiente de su propósito original. Nuestro objetivo es estudiar estos medicamentos aprobados por la FDA y determinar si alguno de ellos puede inducir la autofagia y retardar la neurodegeneración en neuronas derivadas de células madre de pacientes con ELA, y reutilizar estos medicamentos para la ELA. Hasta la fecha, hemos logrado avances significativos en las pruebas de estos medicamentos en neuronas que derivamos de células madre pluripotentes inducidas diseñadas a partir de células de la piel extraídas de pacientes con ELA. Hemos construido microscopios robóticos que pueden obtener imágenes rápidamente de las neuronas de pacientes con ELA que son tratados con medicamentos en el laboratorio y determinar si alguno de estos medicamentos "inductores de autofagia" aprobados por la FDA desacelera la tasa de neurodegeneración. Hemos optimizado métodos a gran escala para hacer crecer las neuronas de los pacientes, tratarlas con medicamentos, obtener imágenes durante muchos días y analizar las imágenes para medir la neurodegeneración. En agosto de 2014, publicamos un artículo en la revista Nature Chemical Biology que demostraba que dos medicamentos aprobados por la FDA pueden, de hecho, inducir la autofagia y aumentar la eliminación de una proteína relacionada con la ELA llamada TDP43 en las neuronas. Ahora hemos obtenido células madre de tipos más amplios de ELA familiar, así como de pacientes de ELA esporádica, hemos creado neuronas a partir de sus células madre y hemos tratado sus neuronas derivadas de células madre con más de 10 fármacos inductores de autofagia en concentraciones variables para determinar si Los inductores de autofagia pueden retardar la neurodegeneración en las neuronas de formas más amplias de ELA. Hemos descubierto que uno de estos medicamentos muestra efectos beneficiosos sobre las neuronas de varios pacientes. Actualmente estamos diseñando una estrategia para probarlos en animales vivos y determinar si pueden inducir autofagia en las células cerebrales de animales vivos.