Desarrollo de terapias celulares para enfermedades de la retina

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Liderazgo en investigación

Conceder número:

LA1-02086

Investigador(es):

Nombre:

Profesor Peter J. Coffey

Institución:

Universidad de California, Santa Barbara

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

Pérdida de la visión

Uso de células madre humanas:

Células madre embrionarias, Célula IPS

Generación de líneas celulares:

Célula IPS

Valor del premio:

$4,690,963

Estatus

Cerrado

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 1

Período de información:

Los estudiantes de Year 2

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

Las cicatrices y la neovascularización incontrolada son componentes de varios trastornos que ciegan. Una de esas enfermedades es la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), un trastorno progresivo que afecta la región central de la retina. Es la principal causa de ceguera entre los caucásicos en los Estados Unidos, y el 6.5 % de la población total de 40 años o más presenta síntomas de DMAE en algún grado. Generalmente se considera que la disfunción de las células de soporte de la retina del epitelio pigmentado de la retina (EPR) es fundamental para la etiología de la DMAE. El EPR realiza una serie de funciones únicas esenciales para la vista y el mantenimiento de un ojo sano. Los primeros signos clínicamente reconocidos de la DMAE son la acumulación de depósitos extracelulares maculares, denominados drusas, que detienen la función normal del ojo. Durante estas etapas iniciales de la enfermedad, clasificadas como DMAE temprana, existe una pérdida de visión mínima perceptible. La pérdida prominente de visión sólo se asocia con la DMAE tardía o avanzada, que se caracteriza por el deterioro y la muerte del EPR. La transición de la DMAE temprana a la avanzada tiene características consistentes con la aparición de una respuesta de herida resultante de una enfermedad degenerativa subyacente y una inflamación crónica. Informamos hallazgos dirigidos a ampliar nuestra comprensión de las bases moleculares de la respuesta a la herida del EPR, su probable impacto en la función del EPR y su posible papel en la DMAE. Utilizando un sistema modelo de cultivo celular junto con una biología de sistemas, identificamos cambios en la expresión en una serie de genes que codifican y que desempeñan un papel en la respuesta a las heridas. Finalmente, investigamos el posible papel de las respuestas a las heridas en la DMAE comparando los cambios en la expresión genética en este modelo de cultivo celular con los cambios de expresión genética asociados a la DMAE informados anteriormente.

Período de información:

Los estudiantes de Year 4

Período de información:

Los estudiantes de Year 5

Período de información:

Los estudiantes de Year 6

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Desarrollo de terapias celulares para enfermedades de la retina

Resumen público:

El objetivo a largo plazo de nuestro programa de investigación es la regeneración del ojo enfermo. La degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética y la retinitis pigmentosa son las principales causas de ceguera para las que no existen tratamientos eficaces en la mayoría de los casos. La pérdida de visión se debe a la degeneración progresiva de las células fotorreceptoras o a la pérdida de las células que sostienen a los fotorreceptores, como las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) o las células de los vasos sanguíneos de la retina. El EPR es una capa de células pigmentadas que se encuentra justo detrás de la retina y es necesaria para la supervivencia de los fotorreceptores. Una posible estrategia para el tratamiento de estas enfermedades que causan ceguera es reemplazar las células que se pierden mediante el trasplante. Mi trabajo explora este enfoque, con el objetivo de identificar y caracterizar primero las fuentes de células, determinar los parámetros óptimos para el trasplante e investigar los eventos moleculares, celulares y de comportamiento que ocurren tras el trasplante en modelos animales de degeneración de retina. En el caso de la degeneración macular relacionada con la edad, existe una sólida evidencia de que la pérdida de células del EPR es a menudo un evento temprano en la progresión de la enfermedad. Hemos demostrado que el EPR puede derivarse de células madre embrionarias humanas (hESC) y células madre pluripotentes inducidas (iPSC), y pueden rescatar la visión en modelos de distrofia retiniana en roedores y cerdos. Hemos unido fuerzas con equipos interdisciplinarios en el Reino Unido y California para realizar la transición de este trabajo a la clínica, utilizando RPE derivado de hESC. También investigaremos otras formas de enfermedades oculares basadas en el EPR generando iPSC a partir de pacientes, diferenciándolas del EPR y analizando su función. Luego se examinarán pequeñas moléculas que sean fármacos candidatos para su rescate funcional. En el caso de la retinopatía diabética, estamos investigando una estrategia para utilizar células derivadas de hESC para reparar los vasos sanguíneos. Finalmente, en la retinitis pigmentosa, buscaremos una posible ruta para reemplazar los fotorreceptores convirtiendo las células ganglionares de la retina supervivientes en células sensibles a la luz. El objetivo de los estudios propuestos es proporcionar conocimientos fundamentales que permitirán y guiarán una mayor traducción de terapias celulares para mejorar la visión en los pacientes.

Declaración de beneficio para California:

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), la retinitis pigmentosa (RP) y la retinopatía diabética son las principales causas de pérdida de visión y ceguera. Debido a que California es el estado más poblado de la nación, y debido a que los ancianos constituyen un porcentaje mayor de su población, se estima que más de 450,000 californianos sufrirán DMAE con discapacidad visual grave para 2020, lo que generará enormes costos. La diabetes sigue siendo un problema de salud importante, y la pérdida de la visión es un resultado común. Además, las consecuencias devastadoras de los déficits visuales incluyen la pérdida progresiva de independencia y productividad y un mayor riesgo de caídas, fracturas y depresión entre la población enferma. Así que esto no es sólo un problema de calidad de vida individual, sino también una cuestión de creciente carga y preocupación para la salud pública. Es evidente que se necesitan mejores tratamientos. En estas enfermedades, la pérdida de visión se debe a la degeneración progresiva de las células fotorreceptoras sensibles a la luz del ojo o a defectos en las células de soporte del ojo, incluido el epitelio pigmentado de la retina (EPR). Actualmente existe un conjunto sólido de evidencia que sugiere que la degeneración del EPR es el primer paso en la DMAE. Actualmente no existe cura para estas afecciones, aunque estudios en animales modelo de experimentación, en su mayoría ratas y ratones, sugieren varias rutas posibles de terapia. Uno de ellos implica el trasplante de células para frenar la degeneración de los fotorreceptores reemplazando las células de soporte clave perdidas durante la degeneración. Mi trabajo explora este enfoque con el objetivo de identificar y caracterizar primero las fuentes de células oculares, determinar los parámetros óptimos para el trasplante e identificar eventos moleculares, celulares y de comportamiento que ocurren tras el trasplante en modelos animales de degeneración de la retina. Una fuente de células para trasplante son las células oculares derivadas de células madre embrionarias humanas (hESC) o células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Hemos demostrado que las células oculares, especialmente el EPR, pueden derivarse tanto de hESC como de iPSC, y pueden rescatar la función visual en modelos de distrofia retiniana en roedores. Hemos demostrado que el RPE puede derivarse tanto de hESC como de iPSC, y pueden rescatar la función visual en modelos de distrofia retiniana en roedores. Nos hemos asociado con un equipo interdisciplinario de biólogos de células madre, químicos de materiales, neurocientíficos y cirujanos de retina para realizar la transición de este trabajo hacia la aplicación clínica de la DMAE, utilizando hESC para producir RPE. Otros objetivos de la investigación son generar células de vasos sanguíneos específicas a partir de células madre para reponer los vasos sanguíneos de la retina en la retinopatía diabética, generar nuevas células fotosensibles para restaurar la visión y utilizar iPSC derivadas de pacientes para comprender las enfermedades de la retina e identificar nuevos tratamientos. Los pacientes de California con pérdida de visión se beneficiarán enormemente de los estudios propuestos.

Publicaciones

Nat Biotecnología (2018): Estudio clínico de fase 1 de un parche de epitelio pigmentario de la retina derivado de células madre embrionarias en la degeneración macular relacionada con la edad. (PubMed: 29553577)
Transl Med de células madre (2014): La inhibición de ROCK amplía el paso del epitelio pigmentado de la retina derivado de células madre pluripotentes. (PubMed: 25069775)