La enfermedad de Canavan es una enfermedad devastadora de los bebés que afecta su desarrollo neuronal y provoca retraso mental y muerte prematura. Ocurre en 1 de cada 6,400 personas en los EE. UU. y hasta el momento no existe tratamiento. Proponemos generar células madre genéticamente reparadas y específicas de cada paciente (llamadas iPSC) a partir de células de la piel de los pacientes, y luego convertir estas células madre en tipos específicos de precursores neuronales correctivos utilizando métodos establecidos en nuestros laboratorios para desarrollar un candidato terapéutico para esta enfermedad. Hemos demostrado que las iPSC de pacientes con enfermedad de Canavan tienen potencial de pluripotencia. También corregimos genéticamente las iPSC de los pacientes y demostramos que estas células genéticamente corregidas mantenían características similares a las de las células madre embrionarias humanas. Convencimos a estas células para que se convirtieran en tipos específicos de precursores neuronales y demostramos que las células del paciente genéticamente corregidas restauraron su función celular. Para el período del informe, proporcionamos evidencia de que los precursores neuronales derivados de iPSC del paciente corregidos genéticamente fueron capaces de producir proteína de unión a mielina en un modelo animal. También caracterizamos los ratones con enfermedad de Canavan para mostrar que exhibían los fenotipos característicos de los pacientes con enfermedad de Canavan. Las células genéticamente corregidas se probarán en ratones con enfermedad de Canavan para determinar su efecto terapéutico en el próximo período de financiación, con el fin de desarrollar una herramienta terapéutica para los pacientes con enfermedad de Canavan. Son muchas las familias afectadas por esta enfermedad, y otras enfermedades similares a ella. Los resultados de este trabajo podrían tener aplicaciones en esta y otras enfermedades genéticas similares. A través de la investigación propuesta, tal vez ningún padre tenga que ver a su hijo sufrir y morir como resultado de estas terribles enfermedades en un solo día.

Período de información:

Año 4/NCE Anual

La enfermedad de Canavan es una enfermedad devastadora de los bebés que afecta su desarrollo neuronal y provoca retraso mental y muerte prematura. Ocurre en 1 de cada 6,400 personas en los EE. UU. y hasta el momento no existe tratamiento. Proponemos generar células madre genéticamente reparadas y específicas de cada paciente (llamadas iPSC) a partir de células de la piel de los pacientes, y luego convertir estas células madre en tipos específicos de precursores neuronales correctivos utilizando métodos establecidos en nuestros laboratorios para desarrollar un candidato terapéutico para esta enfermedad. Hemos demostrado que las iPSC de pacientes con enfermedad de Canavan tienen potencial de pluripotencia. También corregimos genéticamente las iPSC de los pacientes y demostramos que estas células genéticamente corregidas mantenían características similares a las de las células madre embrionarias humanas. Convencimos a estas células para que se convirtieran en tipos específicos de precursores neuronales y demostramos que las células del paciente genéticamente corregidas restauraron su función celular. Para el período del informe, caracterizamos los ratones con enfermedad de Canavan para mostrar que exhibían los fenotipos característicos de los pacientes con enfermedad de Canavan. Luego probamos las células genéticamente corregidas en ratones con enfermedad de Canavan para determinar su efecto terapéutico. Descubrimos que las células corregidas genéticamente podían sobrevivir en los cerebros trasplantados y expresar el marcador de linaje correcto. Además, estas células pudieron rescatar los principales fenotipos característicos de los pacientes con enfermedad de Canavan en los ratones trasplantados. Nuestros resultados demostraron de manera convincente que las células derivadas de iPSC de pacientes corregidas genéticamente tienen el potencial de servir como una herramienta terapéutica para los pacientes con enfermedad de Canavan. Son muchas las familias afectadas por esta enfermedad, y otras enfermedades similares a ella. Los resultados de este trabajo podrían tener aplicaciones en esta y otras enfermedades genéticas similares. A través de la investigación propuesta, tal vez ningún padre tenga que ver a su hijo sufrir y morir como resultado de estas terribles enfermedades en un solo día.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Desarrollo de un candidato terapéutico para la enfermedad de Canavan utilizando células madre pluripotentes inducidas

Resumen público:

Declaración de beneficio para California:

Se estima que California tiene ~12% de todos los casos de enfermedad de Canavan en los EE. UU. Además del tremendo dolor emocional y físico que esta enfermedad inflige a las familias, produce en California una carga médica y fiscal mayor que en cualquier otro estado. Por tanto, existe una necesidad real de desarrollar una estrategia de tratamiento para esta enfermedad. Las células madre brindan una gran esperanza para el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas que afectan a los ciudadanos de California. La combinación de terapia génica y tecnología iPSC permitirá el desarrollo de candidatos terapéuticos para enfermedades genéticas humanas mediante la creación de iPSC genéticamente corregidas específicas para cada paciente. Nuestra propuesta tiene como objetivo establecer un candidato de desarrollo terapéutico para la enfermedad de Canavan, una enfermedad neurodegenerativa devastadora que conduce al retraso mental y la muerte prematura. La generación de líneas de iPSC genéticamente reparadas y específicas para cada paciente representará un gran potencial no sólo para los pacientes de atención médica de California sino también para las industrias farmacéutica y biotecnológica de California. Además, California es un líder sólido en desarrollos de investigación clínica y preclínica. Para mantener esta posición, necesitamos crear células madre específicas para cada paciente como candidatas terapéuticas autólogas, con el fin de superar los desafíos del rechazo inmunológico que enfrenta el campo de la terapia celular actual. Esta propuesta aborda el problema mismo generando iPSC "corregidas por enfermedad" y específicas para el paciente como un candidato terapéutico con el potencial de crear terapias de reemplazo celular más seguras y efectivas.

Publicaciones

Más uno (2012): El perfil de todo el genoma identificó un conjunto de miARN que se expresan diferencialmente en células madre de glioblastoma y células madre neurales normales. (PubMed: 22558405)
Proc Natl Acad Sci EE. UU. (2012): Identificación de compuestos activadores de Oct4 que mejoran la eficiencia de la reprogramación. (PubMed: 23213213)
Frente Neurosci (2012): Las pequeñas moléculas que pudieron: una historia sobre los microARN en las células madre neurales y la neurogénesis. (PubMed: 23233833)
Representante de ciencia (2013): El microARN let-7d regula la cascada TLX/microARN-9 para controlar el destino de las células neurales y la neurogénesis. (PubMed: 23435502)
Nat Común (2011): miR-137 forma un bucle regulador con el receptor nuclear TLX y LSD1 en las células madre neurales. (PubMed: 22068596)
Proc Natl Acad Sci EE. UU. (2014): El receptor nuclear TLX estimula la neurogénesis del hipocampo y mejora el aprendizaje y la memoria en un modelo de ratón transgénico. (PubMed: 24927526)
Célula madre celular (2013): Tet1 regula la neurogénesis y la cognición del hipocampo en adultos. (PubMed: 23770080)
Mol Cell Biol (2013): Wnt7a regula múltiples pasos de la neurogénesis. (PubMed: 23629626)