Desarrollo de un modelo humano de ELA esporádica mediante aprendizaje automático y microscopía robótica

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Detalles de la concesión de la subvención

Tipo de subvención:

Fundación – Proyectos de investigación en etapa de descubrimiento

Conceder número:

DISCO0-13914

Investigador(es):

Nombre:

julia kaye

Institución:

Institutos Gladstone, J. David

Tipo:

Enfoque de la enfermedad:

La esclerosis lateral amiotrófica, Desórdenes neurológicos

Uso de células madre humanas:

Célula IPS

Valor del premio:

$1,406,622

Estatus

Activo(s)

Informe de progreso

Período de información:

Los estudiantes de Year 3

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que daña las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal, responsables del movimiento muscular voluntario. A medida que estas neuronas se degeneran, las personas con ELA pierden gradualmente la capacidad de caminar, hablar, tragar y respirar, lo que finalmente provoca parálisis y la muerte. Si bien algunos casos son causados por mutaciones genéticas hereditarias, la mayoría de los casos de ELA son esporádicos y de causa desconocida. Los síntomas y la velocidad de progresión varían, lo que dificulta especialmente su tratamiento.

Hemos logrado avances significativos en la comprensión de las diferentes formas de ELA mediante el estudio de neuronas motoras humanas vivas cultivadas en el laboratorio a partir de células derivadas de pacientes. Mediante herramientas informáticas avanzadas, a menudo denominadas inteligencia artificial (IA) o aprendizaje automático (AA), analizamos el aspecto y el comportamiento de estas neuronas para distinguir entre los subtipos de ELA. Nuestros modelos examinan imágenes de neuronas vivas en momentos concretos, así como su evolución a lo largo del tiempo, revelando importantes diferencias entre neuronas de diferentes subtipos de ELA y controles sanos. Este enfoque ayuda a identificar qué cambios celulares son más perjudiciales.

Estos conocimientos ayudan a evaluar los tratamientos con mayor precisión, al demostrar si un fármaco realmente altera la progresión de la enfermedad, en lugar de mejorar una sola medida. Nuestros hallazgos también respaldan la idea de que la ELA no es una enfermedad única, sino un grupo de afecciones relacionadas que pueden requerir diferentes estrategias terapéuticas.

Además, hemos identificado varios fármacos candidatos prometedores que parecen revertir los signos de daño neuronal en las neuronas de pacientes con ELA. Algunos compuestos potencian el proceso natural de reciclaje y limpieza celular, conocido como autofagia, y actúan como antioxidantes para proteger las neuronas. También hemos probado fármacos que actúan directamente sobre la TDP-43, una proteína fundamental en la patología de la ELA, y que muestran efectos restauradores alentadores.

En conjunto, este trabajo sienta las bases para un mejor diagnóstico de los subtipos de ELA y el desarrollo de tratamientos más personalizados.

Detalles de la solicitud de subvención

Titulo de la aplicación:

Desarrollo de un modelo humano de ELA esporádica mediante aprendizaje automático y microscopía robótica

Resumen público:

Objetivo de la investigación

Desarrollaremos el primer modelo de células madre humanas de ELA esporádica (ELAs) para identificar los mecanismos de la enfermedad en la forma más común de ELA y descubrir fármacos para tratar a la gran mayoría de los pacientes con ELA.

Impacto

El fracaso de los fármacos para tratar la ELA puede deberse al uso de modelos de ELA familiar para establecer la eficacia preclínica. Nuestro modelo de ELA puede aumentar el descubrimiento de fármacos para tratar a una gama más amplia de pacientes.

Principales actividades propuestas

Establecer que la población más grande de neuronas motoras derivadas de iPSC (i-MN) de 20 pacientes con ELA tiene un riesgo de muerte significativamente mayor en comparación con los controles.
Establecer que la población más grande de i-MN de 20 pacientes con ELA tiene mayores cambios morfológicos indicativos de fenotipos degenerativos tempranos en comparación con los controles que utilizan el aprendizaje automático.
Establecer que las i-MN de pacientes con ELA expresan una eliminación de proteínas alterada, recambio de TDP43 y/o mitofagia en comparación con los controles.
Determine la utilidad de nuestra plataforma sALS para el descubrimiento de fármacos probando si los inductores de autofagia de moléculas pequeñas y la mitoxantrona retardan la degeneración de las neuronas de pacientes con ELA.

Declaración de beneficio para California:

Las enfermedades neurodegenerativas son un problema de salud importante en California, especialmente porque no existen terapias que modifiquen la enfermedad para ninguna de estas enfermedades. Nuestros estudios se centran en la ELA. Si bien se trata de una enfermedad neurodegenerativa poco común, nuestro desarrollo del primer modelo de ELA esporádica podría conducir al descubrimiento y eventual desarrollo de la primera terapia para frenar la progresión de esta enfermedad y proporcionar un ejemplo para el desarrollo de modelos similares para enfermedades neurodegenerativas más prevalentes.

Publicaciones

Representante celular (2025): Funciones opuestas de la fosforilación mediada por p38alpha y la metilación de arginina mediada por PRMT1 en el impulso de la proteinopatía TDP-43. (PubMed: 39817908)