Edición de genes mediada por CRISPR/Cas9 de células madre y progenitoras hematopoyéticas para la ataxia de Friedreich
Detalles de la concesión de la subvención
Tipo de subvención:
Conceder número:
TRAN1-13983
Investigador(es):
Enfoque de la enfermedad:
Uso de células madre humanas:
Valor del premio:
$4,846,579
Estado:
Activo
Detalles de la solicitud de subvención
Titulo de la aplicación:
Edición de genes mediada por CRISPR/Cas9 de células madre y progenitoras hematopoyéticas para la ataxia de Friedreich
Resumen público:
Candidato traslacional
HSPC CD34+ humana autóloga de pacientes con ataxia de Friedreich, modificada ex vivo usando CRISPR/Cas9 para eliminar la mutación de expansión GAA en frataxina
Área de impacto
Ataxia de Friedreich (FRDA) para la que no existe un tratamiento eficaz disponible
Mecanismo de acción
La intervención terapéutica propuesta tiene como objetivo impactar la indicación objetivo de la ataxia de Friedreich mediante un autotrasplante de CD34+ HSC ex vivo corregido genéticamente utilizando tecnología CRISPR/Cas9. La progenie de HSC corregida genéticamente se diferenciará en macrófagos en los tejidos lesionados y transferirá frataxina funcional a células enfermas, como las neuronas del cerebro y las células cardíacas del corazón. Esta transferencia de frataxina funcional a células de tejido endógeno conduce a la preservación del tejido a largo plazo.
Necesidad médica insatisfecha
FRDA provoca neurodegeneración que, en última instancia, provoca incapacidad para caminar, así como anomalías cardíacas que provocan una muerte prematura. El trasplante de HSPC genéticamente corregido puede representar una terapia única de por vida que puede prevenir las complicaciones neurológicas y cardíacas en la FRDA.
Proyecto Objetivo
Preparación para la seguridad y la fabricación y Pre-IND
Principales actividades propuestas
HSPC CD34+ humana autóloga de pacientes con ataxia de Friedreich, modificada ex vivo usando CRISPR/Cas9 para eliminar la mutación de expansión GAA en frataxina
Área de impacto
Ataxia de Friedreich (FRDA) para la que no existe un tratamiento eficaz disponible
Mecanismo de acción
La intervención terapéutica propuesta tiene como objetivo impactar la indicación objetivo de la ataxia de Friedreich mediante un autotrasplante de CD34+ HSC ex vivo corregido genéticamente utilizando tecnología CRISPR/Cas9. La progenie de HSC corregida genéticamente se diferenciará en macrófagos en los tejidos lesionados y transferirá frataxina funcional a células enfermas, como las neuronas del cerebro y las células cardíacas del corazón. Esta transferencia de frataxina funcional a células de tejido endógeno conduce a la preservación del tejido a largo plazo.
Necesidad médica insatisfecha
FRDA provoca neurodegeneración que, en última instancia, provoca incapacidad para caminar, así como anomalías cardíacas que provocan una muerte prematura. El trasplante de HSPC genéticamente corregido puede representar una terapia única de por vida que puede prevenir las complicaciones neurológicas y cardíacas en la FRDA.
Proyecto Objetivo
Preparación para la seguridad y la fabricación y Pre-IND
Principales actividades propuestas
- Estudios piloto de eficacia y seguridad para estudios requeridos por la FDA y preparación para un ensayo clínico futuro
- Desarrollo de fabricación para la preparación de procesos de ampliación compatibles con buenas prácticas de fabricación
- Diseño clínico del futuro ensayo clínico y presentación previa al IND.
Declaración de beneficio para California:
Aunque los pacientes con ataxia de Friedreich en California y Estados Unidos son raros, la tecnología para someterse a HSC modificadas genéticamente para un trasplante autólogo es una investigación de vanguardia y utiliza los recursos de California, aunque sean científicos y laboratorios de UCSD, City of Hope y otras organizaciones CRO en California. Una vez que esta tecnología se estudie en la población con ataxia de Friedreich, se podrá utilizar en otras aplicaciones de trastornos mitocondriales.
Publicaciones
- Representante de EMBO (2026): La cistinosina regula el transporte y la función del intercambiador Na(+)/H(+) 3 en las células tubulares proximales del riñón. (PubMed: 41876818)
- Frente Farmacol (2024): La edición genética mejora los contactos entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias y la respuesta de las proteínas desplegadas en las neuronas derivadas de iPSC de la ataxia de Friedreich. (PubMed: 38420191)
- Nat Común (2025): Microgliopatía como mediador primario de muerte neuronal en modelos de Ataxia de Friedreich. (PubMed: 41318543)