Investigación clínica de un anticuerpo anti-CD47 humanizado para atacar células madre cancerosas en neoplasias hematológicas y tumores sólidos

La mayoría de los tejidos normales se mantienen gracias a una pequeña cantidad de células madre que pueden autorrenovarse para mantener la cantidad de células madre y también dar origen a progenitores que producen células maduras. Hemos demostrado que las células madre normales pueden acumular mutaciones que hacen que los progenitores se renueven sin control, formando células madre cancerosas (CSC). Las CSC producen tumores compuestos de células cancerosas, que son más sensibles a los medicamentos contra el cáncer y a la radiación que las CSC. Como resultado, algunas CSC sobreviven a la terapia, crecen y se propagan. Buscamos encontrar terapias que incluyan todas las CSC como objetivos. Descubrimos que todos los cánceres y sus CSC se protegen a sí mismos expresando una señal de "no me comas", llamada CD47, que evita que los macrófagos del sistema inmunológico innato los coman y los maten. Hemos desarrollado una novedosa terapia (anticuerpo bloqueante anti-CD47) que permite a los macrófagos eliminar tanto las CSC como los tumores que producen. Este anticuerpo anti-CD47 elimina las células madre cancerosas humanas cuando los cánceres de los pacientes se cultivan en ratones. Al momento de financiar esta propuesta, habremos cumplido con los requisitos de la FDA para llevar este anticuerpo a ensayos clínicos, demostrando en modelos animales que el anticuerpo es seguro y bien tolerado, y que podemos fabricarlo según las especificaciones de la FDA para su administración a humanos. .

Aquí, proponemos la investigación clínica inicial del anticuerpo anti-CD47 con ensayos clínicos paralelos de fase 1 en humanos en pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA) o por separado con una diversidad de tumores sólidos, que ya no son candidatos para la terapia convencional. terapias o para quienes no existen más terapias estándar. Los objetivos principales de nuestros ensayos clínicos de Fase I son evaluar la seguridad y tolerabilidad del anticuerpo anti-CD47. Los ensayos están diseñados para determinar la dosis máxima tolerada y el régimen de dosificación óptimo del anticuerpo anti-CD47 administrado a hasta 42 pacientes con AML y hasta 70 pacientes con tumores sólidos. Si bien los pacientes serán evaluados clínicamente para detener la progresión de la enfermedad, tales respuestas clínicas son raras en los ensayos de Fase I debido a la enfermedad avanzada y al pequeño número de pacientes, y porque no se sabe cómo administrar el anticuerpo de manera óptima. La progresión posterior a los ensayos clínicos de Fase II implicará la administración de un régimen de dosificación óptimo a un mayor número de pacientes. Estos ensayos de fase II serán fundamentales para evaluar la capacidad del anticuerpo anti-CD47 para retrasar la progresión de la enfermedad o provocar respuestas clínicas, incluida la remisión completa. Además de su uso como terapia independiente, el anticuerpo anti-CD47 se ha mostrado prometedor en modelos preclínicos de cáncer en combinación con terapias anticancerígenas aprobadas para erradicar drásticamente la enfermedad. Por lo tanto, nuestros planes clínicos futuros incluyen probar el anticuerpo anti-CD47 en estudios de fase IB con terapias contra el cáncer actualmente aprobadas que producen respuestas parciales. En última instancia, esperamos que la terapia con anticuerpos anti-CD47 proporcione respuestas clínicas duraderas en ausencia de una toxicidad significativa.