Desarrollo clínico de un anticuerpo N-cadherina dirigido a células madre cancerosas

La enfermedad metastásica y la resistencia a la castración siguen siendo enormes desafíos en el tratamiento del cáncer de próstata. Los nuevos tratamientos dirigidos, como el medicamento antitestosterona enzalutamida, han mejorado la supervivencia de los hombres con enfermedad avanzada, pero la mayoría desarrolla resistencia al tratamiento. El campo de las células madre cancerosas plantea la hipótesis de que la resistencia al tratamiento surge porque las células madre son inherentemente resistentes a nuestras terapias actuales y eventualmente repoblan los tumores. Un mecanismo por el cual las células madre cancerosas resisten la terapia es mediante la adquisición de una transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), un fenómeno de desarrollo normal utilizado por los cánceres para sobrevivir y metastatizar. Nuestro laboratorio ha demostrado que los cánceres de próstata se someten a una EMT que conduce a invasión, metástasis y resistencia al tratamiento. La N-cadherina, un regulador crítico de la EMT, se expresa en la mayoría de los cánceres de próstata resistentes a la castración (CRPC) y es suficiente para promover la resistencia al tratamiento. Por ello, desarrollamos anticuerpos contra la N-cadherina, que son capaces de inhibir el crecimiento, la metástasis y la progresión del cáncer de próstata in vivo. El objetivo de esta aplicación traslacional es trasladar este prometedor tratamiento del laboratorio a la clínica haciendo que el anticuerpo sea humano, haciendo que se una más fuertemente y luego probándolo para determinar su toxicidad, comportamiento y actividad antitumoral. Una vez finalizado este proyecto, estaremos preparados para fabricar esta molécula principal y pasar rápidamente a los estudios clínicos de Fase I. En este momento del proyecto, hemos convertido nuestros dos anticuerpos principales originales en anticuerpos humanos que no provocarían una respuesta inmune en los pacientes. Hemos comenzado a probar estos anticuerpos “humanizados” y parecen conservar las propiedades de los de ratón de los que derivaron. También hemos generado fármacos de anticuerpos candidatos adicionales mediante la selección de una biblioteca que contiene millones de anticuerpos candidatos. Hemos reducido estos candidatos a aproximadamente 9 y continuamos trabajando para priorizarlos según la actividad. Finalmente, hemos comenzado el proceso de maduración de estos candidatos principales para que se unan más estrechamente a la N-cadherina, el objetivo, con la hipótesis de que esto mejorará aún más la eficacia de estos fármacos en el futuro. En los próximos meses, finalizaremos la selección de 2 o 3 anticuerpos principales y comenzaremos a probarlos en experimentos con animales como siguiente paso para lograr el objetivo de probarlos en pacientes.

La enfermedad metastásica y la resistencia a la castración siguen siendo enormes desafíos en el tratamiento del cáncer de próstata. Los nuevos tratamientos dirigidos, como el medicamento antitestosterona enzalutamida, han mejorado la supervivencia de los hombres con enfermedad avanzada, pero la mayoría desarrolla resistencia al tratamiento. El campo de las células madre cancerosas plantea la hipótesis de que la resistencia al tratamiento surge porque las células madre son inherentemente resistentes a nuestras terapias actuales y eventualmente repoblan los tumores. Un mecanismo por el cual las células madre cancerosas resisten la terapia es mediante la adquisición de una transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), un fenómeno del desarrollo normal utilizado por los cánceres para sobrevivir y metastatizar. Nuestro laboratorio ha demostrado que los cánceres de próstata se someten a una EMT que conduce a invasión, metástasis y resistencia al tratamiento. La N-cadherina, un regulador crítico de la EMT, se expresa en la mayoría de los cánceres de próstata resistentes a la castración y es suficiente para promover la resistencia al tratamiento. Por ello, desarrollamos anticuerpos contra la N-cadherina, que son capaces de inhibir el crecimiento, la metástasis y la progresión del cáncer de próstata. El objetivo de esta aplicación traslacional es trasladar este tratamiento prometedor del laboratorio a la clínica haciendo que el anticuerpo sea humano, haciendo que se una más fuertemente y luego probándolo para determinar su toxicidad, comportamiento y actividad antitumoral. Una vez finalizado el proyecto, estaremos preparados para fabricar esta molécula principal y pasar rápidamente a los estudios clínicos de Fase I. En este cruce, hemos convertido nuestros dos anticuerpos principales originales en humanos. También hemos desarrollado un tercer anticuerpo totalmente humano que se une a una región diferente de la proteína. Hemos confirmado que los tres anticuerpos son todos activos in vitro, inhibiendo la invasión y la formación de esferas, una propiedad clave de las células madre cancerosas. Hemos realizado experimentos iniciales in vivo que demuestran que los anticuerpos humanos conservan la actividad antitumoral de los anticuerpos de ratón de los que se derivaron. Hemos seleccionado un anticuerpo principal y un respaldo y estamos en el proceso de crear líneas celulares estables para producir estos anticuerpos para pruebas preclínicas, incluida la evaluación de la toxicidad.