Caracterización e ingeniería del nicho de células madre cardíacas.

A pesar de los avances terapéuticos, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad tanto en California como en Europa. Nuevos conocimientos sobre la patología de las enfermedades, modelos para acelerar las pruebas in vitro y las terapias regenerativas tendrían un enorme impacto social y financiero. Aunque es muy prometedora, la aplicación práctica de las células madre pluripotentes o sus derivados enfrenta una serie de desafíos y obstáculos tecnológicos. Por ejemplo, informes recientes han demostrado que las células progenitoras cardíacas (CPC), que son capaces de diferenciarse en los tres tipos de células cardiovasculares, están presentes durante el desarrollo fetal normal y pueden aislarse de células madre pluripotentes. La terapia con CPC derivada de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) después de un infarto de miocardio equilibraría la necesidad de una regeneración miocárdica con células madre multipotentes autólogas con las preocupaciones de tumorigenicidad utilizando una célula madre más primitiva. Sin embargo, traducir este descubrimiento en una terapia clínicamente útil requerirá avances adicionales en nuestra comprensión de la biología del CPC y los factores que regulan su destino para desarrollar una tecnología de cultivo celular optimizada para la aplicación del CPC en la medicina regenerativa.

La terapia con células cardíacas con células derivadas de hiPSC requerirá la producción reproducible de una gran cantidad de células bien caracterizadas en condiciones definidas in vitro. Esto es particularmente cierto para los intermediarios raros y difíciles de cultivar, como los CPC. Nuestros datos preliminares demostraron que existe un nicho de CPC durante el desarrollo cardíaco y que la expansión de CPC está regulada por factores que se encuentran dentro del microambiente del nicho, incluidos factores solubles específicos y señales de ECM. Sin embargo, nuestra comprensión actual del nicho cardíaco y de cómo este microambiente único influye en el destino del CPC es bastante limitada. Creemos que para que la producción a gran escala de CPC derivadas de hiPSC tenga éxito, se necesitarán nuevas tecnologías de cultivo celular en 3D para replicar el nicho cardíaco endógeno. Los objetivos de esta propuesta son abordar las deficiencias actuales en nuestra comprensión del nicho cardíaco y sus efectos sobre la expansión y diferenciación de CPC, así como utilizar enfoques novedosos de bioingeniería para fabricar entornos de nicho sintéticos in vitro. El desarrollo de sistemas de cultivo in vitro avanzados y totalmente automatizados que reproduzcan características clave de los microambientes de nicho natural y controlen la proliferación y/o diferenciación son de vital importancia tanto para estudiar el papel del nicho en la biología del CPC como para el avance del campo de la medicina regenerativa. .