Terapia celular para la diabetes

El equipo de enfermedades de la diabetes del CIRM está desarrollando una terapia celular para tratar la diabetes insulinodependiente. El objetivo final del premio CIRM DR1-01423 es presentar una IND ante la FDA para permitir las primeras pruebas clínicas en humanos del producto de terapia celular. Para alcanzar ese objetivo, es necesario ejecutar con éxito en paralelo numerosas actividades de investigación y desarrollo, y el proyecto requiere una planificación cuidadosa y una gestión ágil. Esto es particularmente crítico porque el producto planeado es complejo y, como tecnología de punta, se extiende a un nuevo territorio regulatorio. En el año 1 de esta adjudicación, prácticamente todos los aspectos del proyecto se mantuvieron encaminados y el cronograma de 4 años para presentar una IND sigue siendo el mismo. El producto planificado es una terapia combinada que se espera que alivie la necesidad de un diabético de realizar controles sanguíneos frecuentes e inyecciones de insulina. Básicamente, reemplazará o brindará el apoyo necesario al páncreas endocrino que se pierde o daña en la diabetes. El producto consiste en una población de células progenitoras pancreáticas humanas administradas en un dispositivo de administración duradero. Después de la administración, las células progenitoras maduran hasta convertirse en islotes pancreáticos humanos, incluidas células beta funcionales productoras de insulina y sensibles a la glucosa. Se han probado prototipos del producto en cientos de roedores y, en estudios de prueba de concepto, esta combinación de dispositivo celular ha curado a roedores de la diabetes inducida por fármacos. Las células progenitoras pancreáticas se fabrican a partir de células madre embrionarias (ES) humanas mediante una serie de pasos precisos en el cultivo celular. El uso de células ES como material de partida permite la producción en masa de células progenitoras que serán necesarias si el producto tiene éxito, ya que las células ES son notablemente proliferativas y al mismo tiempo permanecen estables. En el año 1 del premio Disease Team, se fabricaron bancos de células ES congeladas según las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP), según lo requerido para probar clínicamente y comercializar una terapia celular. Además, en el año 1, se finalizaron los detalles específicos del proceso de fabricación de células progenitoras pancreáticas y se implementó documentación para permitir la fabricación cGMP de células progenitoras pancreáticas para futuros estudios en animales y humanos. El dispositivo de administración de células es una pequeña cámara plana sellada hecha de una membrana semipermeable. El dispositivo tiene múltiples propósitos. Su objetivo es proteger las células del sistema inmunológico del paciente, lo cual es particularmente importante en la diabetes autoinmune (tipo 1). Retiene las células en el lugar de administración para facilitar el seguimiento y la posible eliminación si es necesario. Es importante destacar que, si bien las células no pueden atravesarla, la membrana semipermeable permite la entrada de azúcares, oxígeno y otros nutrientes para sostener y regular las células de los islotes, y permite la salida de insulina y otras proteínas endocrinas para regular el azúcar en la sangre y otras fisiologías metabólicas. En el año 1, se probaron numerosas configuraciones de prototipos del dispositivo de administración en animales y se determinó una configuración final. Se diseñó y construyó una instalación de fabricación de dispositivos. Se instalaron equipos de fabricación y prueba y se implementó documentación para la producción de dispositivos clínicamente compatibles. Al igual que con la fabricación de células descrita anteriormente, la fabricación de dispositivos ahora puede realizarse a una escala y nivel de calidad que facilitarán las pruebas clínicas y preclínicas del producto combinado. Es posible que el dispositivo por sí solo no sea suficiente para proteger las células del sistema inmunológico de un paciente diabético. Anticipándose a esta posibilidad, el Equipo de Enfermedades de la Diabetes incluye inmunólogos de renombre mundial que están creando modelos animales para probar y abordar esta cuestión en consecuencia. Afortunadamente, existen muchas opciones farmacéuticas, incluidas tecnologías de vanguardia, que han demostrado ser eficaces para proteger los islotes humanos trasplantados del rechazo inmunológico, y que también podrían aplicarse a la administración de este producto de terapia celular. El grupo clínico del Equipo de Enfermedades está desarrollando planes para las primeras pruebas en humanos e incorporará un régimen de modulación inmune según corresponda. En el año 1, se establecieron modelos animales para probar los requisitos de modulación inmune y varios regímenes. En el segundo año, estos modelos se utilizarán para investigar estas preguntas.

El equipo de enfermedades de la diabetes del CIRM está desarrollando una terapia celular para tratar la diabetes insulinodependiente. El objetivo final del premio CIRM DR1-01423 es presentar una IND ante la FDA para permitir las primeras pruebas clínicas en humanos del producto de terapia celular. Para alcanzar ese objetivo, es necesario ejecutar con éxito en paralelo numerosas actividades de investigación y desarrollo, y el proyecto requiere una planificación cuidadosa y una gestión ágil. Esto es particularmente crítico porque el producto planeado es complejo y, como tecnología de punta, se extiende a un nuevo territorio regulatorio. En el año 2 de esta adjudicación, prácticamente todos los aspectos del proyecto se mantuvieron encaminados y el cronograma de 4 años para presentar una IND sigue siendo el mismo. El producto planificado es una terapia combinada que se espera que alivie la necesidad de los pacientes diabéticos de realizar controles sanguíneos frecuentes e inyecciones de insulina. Básicamente, reemplazará o brindará el apoyo necesario al páncreas endocrino que se pierde o daña en la diabetes. El producto consiste en una población de células progenitoras pancreáticas humanas administradas en un dispositivo de administración duradero. Después de la administración, las células progenitoras maduran hasta convertirse en islotes pancreáticos humanos, incluidas células beta funcionales productoras de insulina y sensibles a la glucosa. Se han probado prototipos del producto en cientos de roedores y, en estudios de prueba de concepto, esta combinación de dispositivo celular ha curado a roedores de la diabetes inducida por fármacos. Las células progenitoras pancreáticas se fabrican a partir de células madre embrionarias (ES) humanas mediante una serie de pasos precisos en el cultivo celular. El uso de células ES como material de partida permite la producción en masa de células progenitoras que serán necesarias si el producto tiene éxito, ya que las células ES son notablemente proliferativas y al mismo tiempo permanecen estables. En el año 1 del premio Disease Team, se fabricaron bancos de células ES congeladas según las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP), según lo requerido para probar clínicamente y comercializar una terapia celular. En el año 2, estos bancos de células ES cGMP se probaron para confirmar que funcionaban de manera similar a los bancos anteriores. Se finalizó el protocolo de fabricación de células y se fabricaron varios lotes de células progenitoras para demostrar la fiabilidad del protocolo, en particular, con las nuevas células ES cGMP. El dispositivo de administración de células es una pequeña cámara plana sellada hecha de una membrana semipermeable. El dispositivo tiene múltiples propósitos. Su objetivo es proteger las células del sistema inmunológico del paciente, lo cual es particularmente importante en la diabetes autoinmune (tipo 1). Retiene las células en el lugar de administración para facilitar el seguimiento y la posible eliminación si es necesario. Es importante destacar que, si bien las células no pueden atravesarla, la membrana semipermeable permite la entrada de azúcares, oxígeno y otros nutrientes para sostener y regular las células de los islotes, y permite la salida de insulina y otras proteínas endocrinas para regular el azúcar en la sangre y otras fisiologías metabólicas. En el año 1, se probaron numerosas configuraciones de prototipos del dispositivo de administración en animales y se determinó una configuración final. Se diseñó y construyó una instalación de fabricación de dispositivos. Se instalaron equipos de fabricación y prueba y se implementó documentación para la producción de dispositivos clínicamente compatibles. En el año 2, se fabricaron y probaron varios lotes de dispositivos de entrega según las Regulaciones de Sistemas de Calidad apropiadas para la fase de desarrollo. Se realizó un estudio de buenas prácticas de laboratorio (GLP) del producto combinado, compuesto por células y dispositivos fabricados con los sistemas recientemente desarrollados, para establecer la seguridad y eficacia en ratones, antes de las pruebas en humanos. Los resultados del estudio GLP fueron favorables, lo que sugiere que el producto combinado probablemente será seguro y eficaz en la clínica. Es posible que el dispositivo por sí solo no sea suficiente para proteger las células del sistema inmunológico del paciente. Anticipándose a esta posibilidad, el Equipo de Enfermedades de la Diabetes incluye inmunólogos de renombre mundial que están creando modelos animales para probar y abordar esta cuestión en consecuencia. En el año 2, se recopilaron datos preliminares utilizando estos modelos animales. Los datos preliminares sugieren que el dispositivo protegerá a las células de la autoinmunidad. En el año 3, se redactará el protocolo clínico, se establecerán mejoras adicionales en la fabricación del producto, incluida la carga del dispositivo, y se realizarán más pruebas preclínicas. El equipo planea presentar el producto candidato y los planes de desarrollo a las agencias reguladoras para obtener comentarios valiosos. El objetivo es establecer una garantía preclínica suficiente para facilitar las pruebas clínicas al final del período de adjudicación de 4 años.

El equipo de enfermedades de la diabetes del CIRM está desarrollando una terapia celular derivada de células madre para tratar la diabetes insulinodependiente. El objetivo final del premio CIRM DR4-1 de 01423 años es presentar una IND (solicitud de nuevo medicamento en investigación) ante la FDA para permitir las primeras pruebas clínicas en humanos del producto de terapia celular. Para alcanzar este objetivo, es necesario ejecutar con éxito en paralelo numerosas actividades de investigación y desarrollo. El proyecto requiere una planificación cuidadosa y una gestión ágil, especialmente porque el producto planificado es complejo y, como tecnología de vanguardia, se extiende a nuevos territorios desde una perspectiva regulatoria. En el tercer año de este premio, todos los aspectos del proyecto se mantuvieron cerca del cronograma original. El informe de un estudio de una organización de investigación por contrato (CRO) externa se entregó dos meses más tarde de lo previsto, lo que retrasó una reunión con la FDA y las actividades posteriores posteriores. En consecuencia, se han agregado dos meses al plazo original de 4 años para presentar una IND. El nuevo objetivo para la presentación de IND es marzo de 2014. El producto planificado es una terapia combinada que se espera que alivie la necesidad de los pacientes diabéticos de realizar controles sanguíneos frecuentes e inyecciones de insulina. Básicamente, reemplazará o brindará el apoyo necesario al páncreas endocrino que se pierde o daña en la diabetes. El producto consiste en una población de células humanas que contiene progenitores pancreáticos administrados por vía subcutánea en un dispositivo de administración duradero. Después de la administración, las células progenitoras maduran hasta convertirse en tejido similar a un islote pancreático humano, incluidas células beta funcionales productoras de insulina y sensibles a la glucosa, mientras están en el dispositivo. Se han probado prototipos del producto en cientos de roedores y, en estudios de prueba de concepto, esta combinación de dispositivo celular ha curado a roedores de diabetes inducida químicamente. Las células pancreáticas se fabrican a partir de células madre embrionarias (ES) humanas mediante una serie de pasos precisos en el cultivo celular. En el año 3, se construyó y puso en servicio una sala limpia de fabricación de células como preparación para la fabricación de células para pruebas clínicas. También se desarrollaron dos nuevos formatos de fabricación de células, ambos susceptibles de la ampliación que será necesaria para la fabricación comercial. Al finalizar el Año 3 se estableció una Planta Piloto para el desarrollo de procesos y transferencia de tecnología del protocolo de fabricación de células. El dispositivo de administración de células es esencialmente un pequeño sobre sellado hecho de una membrana semipermeable. Se espera que proteja las células del sistema inmunológico del paciente y retenga las células en el lugar de administración. Al mismo tiempo, permitirá la entrada de azúcares, oxígeno y otros nutrientes para sostener y regular el tejido similar a los islotes, y permitirá que la insulina y otras proteínas endocrinas salgan para regular el azúcar en la sangre y otras fisiologías metabólicas. En los años 1 y 2, se produjeron y probaron dispositivos prototipo ('tamaño animal'), se finalizó la configuración y se construyó una instalación de fabricación de dispositivos con equipos para pruebas de control de calidad. En el año 3, se diseñó y construyó el dispositivo clínico ("de tamaño humano"). También en el Año 3, se completaron todas las pruebas ISO10993 (estándares de seguridad para dispositivos médicos de la Organización Internacional de Normalización), estableciendo que el dispositivo y los materiales que lo componen serán seguros para el uso humano. En el año 3 se diseñó y construyó un sistema prototipo para cargar las células progenitoras en el dispositivo. El equipo estableció y dotó de personal a un grupo de productos combinados. En el año 3, un CRO independiente completó un estudio GLP (buenas prácticas de laboratorio) del producto combinado para probar la seguridad y eficacia en ratones, antes de las pruebas en humanos. Los resultados fueron favorables, lo que proporcionó una mayor justificación para el avance del producto en las pruebas clínicas. Para evaluar el potencial del dispositivo para proteger las células implantadas del sistema inmunológico de un paciente, el Equipo de Enfermedades de la Diabetes incluye inmunólogos de renombre mundial que están estableciendo modelos animales para probar y abordar esta cuestión. En el año 3, los estudios en animales demostraron que el dispositivo efectivamente protege las células animales de la aloinmunidad (abordando las diferencias entre los tejidos del donante y el receptor), lo que sugiere que las células pancreáticas humanas también estarán protegidas en el producto planeado para uso humano. En el año 3, el equipo se reunió con la FDA en una reunión previa al IND. Esta reunión fue informativa y brindó claridad sobre las actividades restantes antes de que se pueda presentar una IND e iniciar un ensayo clínico. Durante los años 1 a 3, se redactó el protocolo clínico y en el año 4 se finalizará mientras se preparan los sitios clínicos. También en el año 4, se establecerán mejoras en la fabricación de productos, incluida la carga del dispositivo, y se realizarán pruebas preclínicas adicionales para garantizar aún más la seguridad de todos los aspectos del plan clínico. El objetivo es establecer un conjunto de datos preclínicos que respalden las pruebas clínicas al final del período de adjudicación de 4 años.

En los años previos al establecimiento del Equipo de Enfermedades de la Diabetes del CIRM, los científicos de ViaCyte (entonces conocido como Novocell) demostraron claramente en ratones la gran promesa del uso de células progenitoras pancreáticas como una posible terapia de reemplazo celular para la diabetes tipo 1. En la diabetes tipo 1, las células del páncreas productoras de insulina se pierden debido a la autoinmunidad. ViaCyte ha demostrado que los progenitores pancreáticos humanos, derivados de células madre embrionarias humanas (hESC) en cultivo, madurarán aún más hasta convertirse en células de los islotes pancreáticos humanos, incluidas células productoras de insulina sensibles a la glucosa, después de la implantación, y que estas células pueden rescatar o proteger a los ratones experimentalmente. diabetes inducida [Kroon et al., 2008, Nature Biotechnology, 26(4): 443-452]. Además, el grupo demostró que las células progenitoras pancreáticas podrían proteger eficazmente a los ratones de la diabetes experimental cuando se implantan en un dispositivo de "macroencapsulación", que está diseñado para proteger las células de la aloinmunidad y la autoinmunidad. En resumen, el equipo de ViaCyte desarrolló un procedimiento y una estrategia para reemplazar las células productoras de insulina perdidas en la diabetes tipo 1, aprovechando el gran potencial de las hESC como método para la producción a gran escala de células de reemplazo y la macroencapsulación como una forma de para evitar los medicamentos inmunosupresores que normalmente se necesitan en el trasplante de órganos y células de la misma especie. Los siguientes pasos cruciales fueron traducir esta prometedora investigación en un proceso clínicamente aceptable, garantizar la seguridad y eficacia del enfoque en estudios independientes con animales, establecer un plan para realizar pruebas en pacientes con diabetes tipo 1 y presentar el paquete de datos completo al organismo regulador. autoridades, incluida la FDA, para permitir que comiencen los ensayos clínicos. Durante los últimos cuatro años y medio, el Equipo de Enfermedades de la Diabetes del CIRM logró las metas y los hitos que propuso desde su inicio en 2009. Se lograron avances sustanciales en el avance del producto combinado de terapia celular derivada de células madre y dispositivo de administración desde la fase de investigación hasta el desarrollo clínico, incluido el inicio de un ensayo clínico de fase 1/2 una vez finalizado este trabajo. En el desarrollo de productos celulares, los logros incluyeron la fabricación de bancos de células maestras y de trabajo del material de partida de hESC específico según Buenas Prácticas de Fabricación (GMP), el desarrollo de un proceso de fabricación robusto, confiable y escalable para la diferenciación de hESC en células progenitoras pancreáticas (PEC- 01™), y desarrollo de métodos de criopreservación, descongelación y recuperación para la preparación de células PEC-01 antes de cargarlas en dispositivos de macroencapsulación (Encaptra®). En el desarrollo de dispositivos, los logros incluyeron la evaluación y el establecimiento de materiales y métodos, y la formalización de procedimientos para la fabricación de dispositivos Encaptra. Los dispositivos y sus materiales se probaron exhaustivamente para determinar su biocompatibilidad y seguridad según las normas ISO 10993. Se establecieron métodos y protocolos personalizados de fabricación y prueba. Paralelamente al desarrollo de células y dispositivos, el equipo estableció materiales y métodos personalizados para combinar estos dos componentes principales en el producto candidato (producto VC-01™). Esto incluyó procesos asépticos para cargar células en dispositivos, sellar los dispositivos y colocarlos en envases personalizados para su entrega a la clínica. Se diseñaron e implementaron sistemas exhaustivos de control de calidad y garantía de calidad (QC/QA) para garantizar que se produciría un producto VC-01 estandarizado, confiable, seguro y eficaz para la investigación clínica. Dado que los productos biológicos (las células) y los dispositivos están sujetos a regulaciones diferentes, el equipo necesitaba desarrollar un sistema de gestión de calidad híbrido personalizado que abordara ambos conjuntos de regulaciones. Se realizaron numerosos estudios preclínicos como preparación para las pruebas clínicas, incluidos tres estudios de seguridad y eficacia del producto combinado VC-01 según Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) en organizaciones de investigación independientes por contrato. Los científicos de los laboratorios de inmunología de la Universidad de California en San Francisco y del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla examinaron y demostraron más a fondo la utilidad de la macroencapsulación para proteger las células implantadas de la aloinmunidad y la autoinmunidad en varios modelos animales. Los estudios preclínicos indicaron colectivamente que realizar pruebas en humanos estaba justificado y era apropiado. En los últimos años del proyecto, se preparó un primer ensayo clínico en humanos de fase 1/2. El ensayo está diseñado para proporcionar información crítica sobre la seguridad y la eficacia potencial del concepto del producto. Por último, el equipo tuvo interacciones exitosas con las autoridades reguladoras, incluida una presentación previa a la IND y una reunión con la FDA y, como culminación de todo el trabajo, se presentó un archivo maestro de dispositivo (MAF) y una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND). a la FDA. En el último mes del proyecto los documentos regulatorios fueron aceptados por la FDA y se estableció el camino para comenzar las pruebas clínicas del producto en pacientes con diabetes tipo 1.