Programa de potencia impulsado por CD61 en cáncer epitelial

Los cánceres a menudo se tratan en función del fenotipo de la enfermedad subyacente o de los factores moleculares. Si bien estas estrategias dirigidas pueden proporcionar algún beneficio inicial, tienden a fallar con el tiempo a medida que los tumores desarrollan mecanismos de resistencia. Las células madre cancerosas, tradicionalmente definidas como una pequeña población de células "preexistentes" responsables de iniciar un tumor, han sido implicadas como un importante contribuyente a la resistencia a los medicamentos. Aunque es pequeña en número, se cree que la población de células madre cancerosas dentro de un tumor podría sobrevivir a la terapia para regenerar un tumor completo con el tiempo o diseminarse a sitios distantes. Sugerimos un escenario alternativo en el que cualquier célula dentro de un tumor podría "convertirse" en una célula madre cancerosa. Ahora hemos demostrado que exponer las células cancerosas epiteliales a diferentes tipos de estrés, incluidas las terapias contra el cáncer, induce un subconjunto de marcadores y funciones atribuidas a las células madre cancerosas tradicionales. El objetivo de nuestro proyecto es comprender cómo una proteína llamada CD61 impulsa este evento de reprogramación para que podamos diseñar enfoques para interferir con esta vía a fin de bloquear las células cancerosas en un estado menos agresivo y más receptivo a la terapia. El año pasado, definimos un subconjunto común de características de células madre cancerosas inducidas por CD61 en respuesta a múltiples tipos de estrés celular. Estas tensiones representan aquellas que una célula tumoral podría encontrar dentro de su microambiente, incluida la privación de nutrientes, la hipoxia o la terapia contra el cáncer. Curiosamente, también hemos descubierto que estos cambios son reversibles y que las células tumorales pueden "prepararse" para responder al estrés, de modo que puedan adoptar rápidamente características similares a las de un tallo para evadir los efectos de la terapia. También hemos identificado controladores ascendentes específicos necesarios para la inducción de CD61 mediante estrés, y hemos demostrado que son necesarios y suficientes para activar CD61. Además, estamos empezando a comprender cómo CD61 orquesta la conversión de una célula cancerosa epitelial en una célula cancerosa similar a un tallo alterando la ubicación y función de las proteínas de señalización posteriores. El trabajo del próximo año se centrará en identificar pasos específicos a lo largo del camino que podrían manipularse terapéuticamente para prevenir esta reprogramación de las células cancerosas que contribuye a la resistencia a los medicamentos y la progresión de la enfermedad.

Los cánceres a menudo se tratan en función del fenotipo de la enfermedad subyacente o de los factores moleculares. Si bien estas estrategias dirigidas pueden proporcionar algún beneficio inicial, tienden a fallar con el tiempo a medida que los tumores desarrollan mecanismos de resistencia. Las células madre cancerosas, tradicionalmente definidas como una pequeña población de células "preexistentes" responsables de iniciar un tumor, han sido implicadas como un importante contribuyente a la resistencia a los medicamentos. Aunque es pequeña en número, se cree que la población de células madre cancerosas dentro de un tumor podría sobrevivir a la terapia para regenerar un tumor completo con el tiempo o diseminarse a sitios distantes. Sugerimos un escenario alternativo en el que cualquier célula dentro de un tumor podría "convertirse" en una célula madre cancerosa. Ahora hemos demostrado que exponer las células cancerosas epiteliales a diferentes tipos de estrés, incluidas las terapias contra el cáncer, induce un subconjunto de marcadores y funciones atribuidas a las células madre cancerosas tradicionales. El objetivo de nuestro proyecto es comprender cómo una proteína llamada CD61 impulsa este evento de reprogramación para que podamos diseñar enfoques para interferir con esta vía a fin de bloquear las células cancerosas en un estado menos agresivo y más receptivo a la terapia. El año pasado, determinamos cómo el estrés desencadena ciertos cambios en la región promotora del gen CD61 para permitir la inducción de la expresión del gen CD61. Como tal, ahora hemos identificado formas específicas de impedir este proceso para prevenir la inducción de CD61 y su capacidad para impulsar la reprogramación del vástago. También hemos identificado un mecanismo por el cual CD61 forma grupos en la superficie de las células cancerosas para impulsar su vía de señalización descendente, y estos también pueden interrumpirse para prevenir la conversión hacia un fenotipo de célula madre cancerosa. Por último, hemos comenzado a identificar qué mediadores de señalización posteriores se activan selectivamente por esta vía, lo que brinda oportunidades adicionales para interrumpir la reprogramación de las células cancerosas epiteliales. El trabajo del próximo año se centrará en probar y validar agentes que puedan interrumpir pasos específicos a lo largo del camino para prevenir la reprogramación de células cancerosas mediada por CD61 que contribuye a la resistencia a los medicamentos y la progresión de la enfermedad.