Células CAR T que se dirigen a N-glicanos anormales para el tratamiento de cánceres sólidos refractarios/metastásicos

En la actualidad, el tratamiento de los cánceres sólidos metastásicos o recurrentes no resecables es meramente paliativo. Los tratamientos sistémicos disponibles no logran erradicar la enfermedad y, por lo general, retrasan la progresión de la enfermedad solo unos meses, por lo que los pacientes se vuelven refractarios rápidamente. Por lo tanto, el pronóstico sigue siendo pésimo para los pacientes con tumores sólidos avanzados y existe una necesidad urgente no satisfecha de nuevos mecanismos de acción y opciones terapéuticas adicionales que cambien el paradigma.

La modificación genética de las células T del propio paciente (es decir, las células T con receptores de antígenos quiméricos o células T CAR) ha reducido notablemente la carga tumoral en los cánceres relacionados con las células B al dirigirse a un antígeno de la superficie celular con anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos de alta afinidad necesarios para maximizar la destrucción de las células T CAR detectan una baja expresión de antígeno en el tejido normal, lo que supone un riesgo de toxicidad "en el objetivo, fuera del cáncer". Esto obliga a la identificación de antígenos proteicos de la superficie celular restringidos al cáncer, que son raros, y ha sido una barrera importante para el desarrollo de células T CAR para cánceres sólidos. 

Los antígenos de carbohidratos asociados a tumores son los antígenos de cáncer más abundantes y extendidos que se conocen, pero los anticuerpos no pueden atacarlos con facilidad. En este trabajo, desarrollamos una célula T CAR pan-cáncer utilizando una nueva clase de inmunoterapias dirigidas a los glucanos denominada "Reclutador de células T dependiente de glucanos" (GlyTR). Las terapias GlyTR utilizan una unión "similar a un velcro" para atacar y matar células con una expresión alta pero no baja del objetivo. Descubrimos que las células T CAR GlyTR1 desencadenan la muerte pan-cáncer mediada por células T dependiente de la densidad del objetivo de diversos cánceres sólidos cuando se cultivan juntas, incluido el cáncer de mama triple negativo, el glioblastoma, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de pulmón y el cáncer de colon. En modelos de ratón, también observamos una destrucción robusta del cáncer de ovario. Sin embargo, se están realizando mejoras adicionales antes de finalizar el diseño y trasladar las células T CAR GlyTR1 a la clínica. 

En la actualidad, el tratamiento de los cánceres sólidos metastásicos o recurrentes no resecables es meramente paliativo. Los tratamientos sistémicos disponibles no logran erradicar la enfermedad y, por lo general, retrasan la progresión de la enfermedad solo unos meses, por lo que los pacientes se vuelven refractarios rápidamente. Por lo tanto, el pronóstico sigue siendo pésimo para los pacientes con tumores sólidos avanzados y existe una necesidad urgente no satisfecha de nuevos mecanismos de acción y opciones terapéuticas adicionales que cambien el paradigma.

La modificación genética de las células T del propio paciente (es decir, las células T con receptores de antígenos quiméricos o células T CAR) ha reducido notablemente la carga tumoral en los cánceres relacionados con las células B al dirigirse a un antígeno de la superficie celular con anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos de alta afinidad necesarios para maximizar la destrucción de las células T CAR detectan una baja expresión de antígeno en el tejido normal, lo que supone un riesgo de toxicidad "en el objetivo, fuera del cáncer". Esto obliga a la identificación de antígenos proteicos de la superficie celular restringidos al cáncer, que son raros, y ha sido una barrera importante para el desarrollo de células T CAR para cánceres sólidos. 

Los antígenos de carbohidratos asociados a tumores son los antígenos de cáncer más abundantes y extendidos conocidos, pero son poco dianalizables por los anticuerpos. En este estudio, desarrollamos una célula T CAR pan-cáncer utilizando una nueva clase de inmunoterapia dirigida a glicanos, denominada "Reclutador de células T dependiente de glicanos" (GlyTR). Las terapias GlyTR utilizan una unión tipo velcro para dirigirse y destruir células con alta, pero no baja, expresión de la diana. Observamos que las células T CAR GlyTR1 desencadenan la destrucción pan-cáncer mediada por células T dependiente de la densidad diana de diversos cánceres sólidos cuando se cultivan juntas, incluyendo cáncer de mama triple negativo, glioblastoma, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón y cáncer de colon. En modelos murinos, también observamos una destrucción robusta de cánceres de mama y ovario. Sin embargo, se están buscando mejoras adicionales antes de implementar las células T CAR GlyTR1 en la práctica clínica.