ASCENT: Terapia avanzada de neuropatía entérica con células madre

Hemos completado con éxito una reunión Pre-IND con la FDA para la novedosa terapia con células madre pluripotentes humanas Terapia avanzada de neuropatía entérica con células madre (ASCENT). La FDA proporcionó una respuesta por escrito con elementos procesables que se abordarán en la siguiente fase de este proyecto a medida que acercamos esta terapia a la clínica. 

La enfermedad de Hirschsprung (EH) es una afección devastadora en la que los nervios que estimulan la contracción intestinal (peristalsis) no se desarrollan correctamente, generalmente en el intestino grueso/colon. Actualmente, el tratamiento de la EH se limita a la extirpación quirúrgica de las porciones afectadas del intestino, lo que tiene graves repercusiones en la salud y la calidad de vida. Por lo tanto, se necesitan enfoques alternativos, idealmente mediante el reemplazo de los nervios dañados o ausentes para restaurar la función.

Hemos estado desarrollando precursores de nervios entéricos (PNE) mediante ingeniería de tejidos para esta enfermedad. A lo largo de este proyecto, desarrollamos métodos para generar estas células a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas, con el objetivo de producir un tratamiento listo para usar que pueda implantarse en pacientes. Logramos demostrar que nuestros PNE modificados expresan marcadores clave de precursores de nervios entéricos y que, al implantarse en intestino humano bioingenierizado bajo condiciones de incubación adecuadas, los PNE se injertan, desarrollan una identidad más madura y migran a través del tejido para formar redes conectadas, tal como se esperaba. Es importante destacar que los PNE injertados confirieron contracciones regulares al tejido y, en un modelo de intestino en un chip, indujeron ondas de señalización de calcio direccionales. Estos resultados sugieren que los PNE injertados podrían favorecer las contracciones peristálticas direccionales en el tejido colónico. 

Como preparación para un mayor desarrollo hacia una terapia viable, también establecimos un protocolo de grado GMP para generar ENP, desarrollamos un protocolo de criopreservación que permite producir las células en lotes y mantenerlas listas para su uso, demostramos en un modelo animal que las células no forman tumores ni migran a sitios no deseados fuera del intestino, y mantuvimos reuniones regulatorias iniciales (previas a la solicitud de IND) exitosas con la FDA.