Un paso más cerca de ZFN/piggyBac hacia la terapia con células hepáticas autólogas.
Año de publicación:
2012
Identificación de PubMed:
22422378
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Esta publicación representa una revisión y comentario de un artículo reciente en la revista Nature, de Yusa et al. titulado “Corrección genética dirigida de la deficiencia de a1-antitripsina en células madre pluripotentes inducidas”, publicado en la edición de octubre de 2011. El resumen científico representa una cita directa de ese artículo. En el artículo de Nature, Yusa et al. Pudieron utilizar un método de cultivo celular llamado recombinación homóloga para reparar un defecto genético en la enfermedad alfa-1-antitripsina. En la enfermedad alfa-1-antitripsina, el gen muta de modo que cuando se produce la proteína codificada, el producto proteico final es defectuoso. Esta proteína que normalmente es secretada por el hígado para proteger los pulmones, queda atrapada dentro de las células del hígado. El resultado final es daño tanto a los pulmones como al hígado. Los pulmones desarrollan enfisema, mientras que el hígado eventualmente desarrolla cirrosis. A diferencia de la tecnología de reparación genética anterior, después de la reparación del gen defectuoso, este método pudo dejar los cromosomas celulares sin restos significativos de ADN extraño. Cuando esta tecnología se combina con células madre derivadas de pacientes llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC), presenta una oportunidad para corregir genes defectuosos dentro de un sistema de cultivo de tejidos. Los autores también pudieron demostrar que la transformación de las IPSC en células hepáticas también mostraba una corrección funcional dentro de las células hepáticas. Este método representa un siguiente paso en la tecnología de corrección genética.
Resumen científico:
Las células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) representan una oportunidad única para la medicina regenerativa porque ofrecen la posibilidad de generar cantidades ilimitadas de células para trasplantes autólogos, con posible aplicación en tratamientos para una amplia gama de trastornos. Sin embargo, el uso de iPSC humanas en el contexto de enfermedades humanas heredadas genéticamente requerirá la corrección de mutaciones que causan enfermedades de una manera que sea totalmente compatible con las aplicaciones clínicas. Los métodos actualmente disponibles, como la recombinación homóloga, carecen de la eficacia necesaria y además dejan secuencias residuales en el genoma objetivo. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos enfoques para editar el genoma de los mamíferos es un requisito previo para cumplir la promesa clínica de las iPSC humanas. Aquí mostramos que una combinación de nucleasas con dedos de zinc (ZFN) y tecnología piggyBac en iPSC humanas puede lograr la corrección bialélica de una mutación puntual (Glu342Lys) en el gen de la alfa(1)-antitripsina (A1AT, también conocido como SERPINA1) que es responsable para la deficiencia de alfa(1)-antitripsina. La corrección genética de las iPSC humanas restauró la estructura y función de A1AT en células hepáticas derivadas posteriormente in vitro e in vivo. Este enfoque es significativamente más eficiente que cualquier otra tecnología de selección de genes disponible actualmente y previene de manera crucial la contaminación del genoma del huésped con secuencias no humanas residuales. Nuestros resultados proporcionan la primera prueba de principio, hasta donde sabemos, del potencial de combinar iPSC humanas con corrección genética para generar células clínicamente relevantes para terapias basadas en células autólogas. (HEPATOLOGÍA 2012.).