Reprogramación hepática in vivo de miofibroblastos con vectores AAV como estrategia terapéutica para la fibrosis hepática.
Año de publicación:
2016
Identificación de PubMed:
27257763
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Este artículo establece la viabilidad de la reprogramación hepática in vivo como terapia para la fibrosis hepática. Para ello, las células que se encuentran en el centro de la fibrosis hepática, los llamados miofibroblastos, se reprograman en hepatocitos mediante la expresión de factores de transcripción hepáticos. El enfoque se presta bien a la traducción clínica porque utiliza vectores virales adenoasociados clínicamente aprobados para administrar los factores de transcripción hepáticos.
Resumen científico:
La fibrosis hepática, una forma de cicatrización, se desarrolla en enfermedades hepáticas crónicas cuando la regeneración de los hepatocitos no puede compensar la muerte de los hepatocitos. Inicialmente, el colágeno producido por los miofibroblastos (MF) funciona para mantener la integridad del hígado, pero la acumulación excesiva de colágeno suprime la función residual de los hepatocitos, lo que conduce a insuficiencia hepática. Como estrategia para generar nuevos hepatocitos y limitar la deposición de colágeno en el hígado con lesión crónica, desarrollamos la reprogramación in vivo de MF en hepatocitos utilizando vectores de virus adenoasociados (AAV) que expresan factores de transcripción hepáticos. Primero identificamos la cápside de AAV6 como eficaz en la transducción de MF en un modelo de fibrosis hepática en ratones. Luego demostramos en ratones rastreadores de linaje que la reprogramación hepática in vivo de MF mediada por el vector AAV6 genera hepatocitos que replican la función y la proliferación de los hepatocitos primarios y reduce la fibrosis hepática. Debido a que los vectores AAV ya se utilizan para la terapia génica humana dirigida al hígado, nuestra estrategia tiene potencial para su traducción clínica en una terapia para la fibrosis hepática.