Usp16 contribuye a los defectos de las células madre somáticas en el síndrome de Down.

El síndrome de Down es el resultado de una trisomía total o parcial del cromosoma 21. Sin embargo, las consecuencias del desequilibrio genético subyacente en la dosis en los tejidos adultos siguen siendo poco conocidas. Aquí mostramos que en ratones Ts65Dn, que son trisómicos para 132 genes homólogos a genes del cromosoma 21 humano, la triplicación de Usp16 reduce la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas y la expansión de las células epiteliales mamarias, los progenitores neurales y los fibroblastos. Además, Usp16 se asocia con una disminución de la ubiquitinación de Cdkn2a y una senescencia acelerada en los fibroblastos Ts65Dn. Usp16 puede eliminar la ubiquitina de la histona H2A en la lisina 119, una marca crítica para el mantenimiento de múltiples tejidos somáticos. La regulación negativa de Usp16, ya sea por mutación de un único alelo normal de Usp16 o por ARN de interferencia cortos, rescata en gran medida todos estos defectos. Además, en los tejidos humanos la sobreexpresión de USP16 reduce la expansión de los fibroblastos normales y los progenitores neurales posnatales, mientras que la regulación negativa de USP16 rescata parcialmente los defectos de proliferación de los fibroblastos del síndrome de Down. En conjunto, estos resultados sugieren que la USP16 tiene un papel importante en antagonizar las vías de autorrenovación y/o senescencia en el síndrome de Down y podría servir como un objetivo atractivo para mejorar algunas de las patologías asociadas.