Uso de iPSC derivadas de pacientes para desarrollar modelos de ratón humanizados para la leucemia mielomonocítica crónica y la identificación de fármacos terapéuticos, incluido el clodronato liposomal.
Año de publicación:
2018
Identificación de PubMed:
30367142
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) pueden generar cualquier tipo de célula madura (diferenciada). Al generar iPSC a partir de pacientes, podemos generar una gran cantidad de células relevantes mediante la rediferenciación para el modelado de enfermedades y la detección de fármacos. Aquí, generamos y rediferenciamos iPSC de un paciente con leucemia mielomonocítica crónica CMML, una enfermedad de la sangre. Utilizando este novedoso sistema, identificamos un posible nuevo tratamiento farmacológico para la CMML.
Resumen científico:
La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es una entidad del síndrome mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa. Aunque la CMML se puede curar con un alotrasplante de células madre, su pronóstico suele ser muy malo debido a la eficacia limitada de la quimioterapia y a la edad del paciente, que normalmente no es apto para el trasplante. El análisis exhaustivo de la fisiopatología de la CMML y el desarrollo de agentes terapéuticos se han visto limitados en parte debido a la falta de líneas celulares en la CMML y los desarrollos limitados de modelos de ratón. Después de establecer con éxito células madre pluripotentes inducidas (iPSC) específicas de la enfermedad derivadas de un paciente con CMML, utilizamos estas CMML-iPSC para lograr la rediferenciación hematopoyética in vitro, creamos un modelo de ratón CMML humanizado a través de teratomas y desarrollamos un fármaco. -sistema de pruebas. Las características clínicas de CMML se recapitularon después de la rediferenciación hematopoyética in vitro y un modelo de ratón CMML humanizado in vivo. El sistema de prueba de fármacos que utiliza CMML-iPSC identificó un inhibidor de MEK, un inhibidor de Ras y clodronato liposomal como fármacos potenciales para tratar la CMML. El clodronato es un fármaco comúnmente utilizado como bifosfonato para la osteoporosis. En este estudio, la liposomalización del clodronato mejoró su eficacia en estos ensayos, lo que sugiere que esta variación del clodronato puede adoptarse como fármaco reposicionado para el tratamiento de la CMML.