Uso de neuronas derivadas de iPSC para descubrir fenotipos celulares asociados con el síndrome de Timothy.
Año de publicación:
2011
Identificación de PubMed:
22120178
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
El síndrome de Timothy es causado por una mutación sin sentido en el canal de calcio tipo L Ca(v)1.2 que se asocia con retraso en el desarrollo y autismo. Generamos células precursoras neuronales corticales y neuronas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de individuos con síndrome de Timothy. Descubrimos que las células de estos individuos tienen defectos en la señalización del calcio, la expresión genética dependiente de la actividad y la diferenciación. Estos hallazgos proporcionan pruebas sólidas de que Ca(v)1.2 regula la diferenciación de las neuronas corticales en humanos y ofrecen nuevos conocimientos sobre las causas del autismo en personas con síndrome de Timothy.
Resumen científico:
Los trastornos monogénicos del neurodesarrollo proporcionan información clave sobre la patogénesis de las enfermedades y nos ayudan a comprender cómo genes específicos controlan el desarrollo del cerebro humano. El síndrome de Timothy es causado por una mutación sin sentido en el canal de calcio tipo L Ca(v)1.2 que se asocia con retraso en el desarrollo y autismo. Generamos células precursoras neuronales corticales y neuronas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de individuos con síndrome de Timothy. Las células de estos individuos tienen defectos en la señalización del calcio (Ca(2+)) y en la expresión genética dependiente de la actividad. También muestran anomalías en la diferenciación, incluida una disminución de la expresión de genes que se expresan en las capas corticales inferiores y en las neuronas de proyección callosa. Además, las neuronas derivadas de individuos con síndrome de Timothy muestran una expresión anormal de tirosina hidroxilasa y una mayor producción de noradrenalina y dopamina. Este fenotipo puede revertirse mediante el tratamiento con roscovitina, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina y un bloqueador atípico del canal tipo L. Estos hallazgos proporcionan pruebas sólidas de que Ca(v)1.2 regula la diferenciación de las neuronas corticales en humanos y ofrecen nuevos conocimientos sobre las causas del autismo en personas con síndrome de Timothy.