La inactivación transitoria de Rb y ARF produce células regenerativas del músculo posmitótico de los mamíferos.

Una cuestión biológica pendiente es por qué la regeneración de tejidos en los mamíferos es limitada, mientras que los anfibios urodelos y los peces teleósteos regeneran estructuras importantes, en gran medida mediante la reentrada en el ciclo celular. Tras la inactivación de Rb, se induce la proliferación del músculo esquelético urodelo posmitótico, mientras que en el músculo de los mamíferos este mecanismo no existe. Postulamos que un supresor de tumores presente en los mamíferos pero ausente en los vertebrados regenerativos, el producto Ink4a ARF (marco de lectura alternativo), es un supresor de la regeneración. La inactivación concomitante de Arf y Rb condujo a la reentrada en el ciclo celular del músculo de los mamíferos, a la pérdida de propiedades de diferenciación y a la regulación positiva de la maquinaria citocinética. Se aislaron miocitos posmitóticos únicos mediante catapulta de microdisección con láser, y la supresión transitoria de Arf y Rb produjo colonias de mioblastos que conservaron la capacidad de diferenciarse y fusionarse en miofibras tras el trasplante in vivo. Estos resultados muestran que la diferenciación de células de mamíferos se revierte mediante la inactivación de Arf y Rb y respaldan la hipótesis de que Arf evolucionó a expensas de la regeneración.