La activación de la señalización de Akt mediada por trombina contribuye a la remodelación vascular pulmonar en la hipertensión pulmonar.

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Año de publicación:
2013
Autores:
Aiko Ogawa, Amy L Firth, Sanae Ariyasu, Ichiro Yamadori, Hiromi Matsubara, Shanshan Song, Dustin R Fraidenburg, Jason XJ Yuan
Identificación de PubMed:
24744867
Subvenciones de financiación:
Resumen público:
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se ha reconocido cada vez más como una fuente común de resistencia vascular pulmonar elevada e hipertensión pulmonar. Está claro que el desarrollo de tromboembolismo pulmonar es el evento desencadenante de este proceso, pero aún no está claro por qué algunos pacientes tienen una oclusión persistente de la arteria pulmonar que conduce a la remodelación vascular pulmonar distal y a la HPTEC. La trombina, una serina proteasa, es una parte integral de la cascada de coagulación común; sin embargo, la trombina también tiene efectos celulares directos a través de la interacción con la familia de receptores de membrana PAR. Este estudio está diseñado para determinar los efectos de la trombina sobre la señalización de Akt en células del músculo liso de la arteria pulmonar (PASMC) de humanos normales y pacientes con hipertensión pulmonar. El tratamiento con trombina de PASMC resultó en un aumento transitorio en la fosforilación de Akt y tuvo efectos similares en los objetivos posteriores de la vía Akt/mTOR. Se ha demostrado que el Ca(2+) es necesario para la fosforilación de Akt, así como para la inanición sérica, un efecto distinto en comparación con el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El tratamiento con trombina se asoció con un aumento del [Ca(2+)] intracelular y una mayor entrada de calcio operada por almacén (SOCE). Estos efectos conducen a una mayor proliferación, que es más dramática tanto en HAPI como en HPTEC PASMC. También se ha demostrado que la proliferación mejorada se atenúa mediante la inhibición de Akt/mTOR en CTEPH PASMC. La trombina tiene efectos directos sobre las PASMC aumentando el [Ca(2+)] intracelular y la proliferación de PASMC, un efecto atribuido a la fosforilación de Akt. Los resultados actuales implican los efectos de la trombina en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) y la HPTEC, lo que potencialmente puede ser un nuevo objetivo terapéutico.
Resumen científico:
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se ha reconocido cada vez más como una fuente común de resistencia vascular pulmonar elevada e hipertensión pulmonar. Está claro que el desarrollo de tromboembolismo pulmonar es el evento desencadenante de este proceso, pero aún no está claro por qué algunos pacientes tienen una oclusión persistente de la arteria pulmonar que conduce a la remodelación vascular pulmonar distal y a la HPTEC. La trombina, una serina proteasa, es una parte integral de la cascada de coagulación común; sin embargo, la trombina también tiene efectos celulares directos a través de la interacción con la familia de receptores de membrana PAR. Este estudio está diseñado para determinar los efectos de la trombina sobre la señalización de Akt en células del músculo liso de la arteria pulmonar (PASMC) de humanos normales y pacientes con hipertensión pulmonar. El tratamiento con trombina de PASMC resultó en un aumento transitorio en la fosforilación de Akt y tuvo efectos similares en los objetivos posteriores de la vía Akt/mTOR. Se ha demostrado que el Ca(2+) es necesario para la fosforilación de Akt, así como para la inanición sérica, un efecto distinto en comparación con el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El tratamiento con trombina se asoció con un aumento del [Ca(2+)] intracelular y una mayor entrada de calcio operada por almacén (SOCE). Estos efectos conducen a una mayor proliferación, que es más dramática tanto en HAPI como en HPTEC PASMC. También se ha demostrado que la proliferación mejorada se atenúa mediante la inhibición de Akt/mTOR en CTEPH PASMC. La trombina tiene efectos directos sobre las PASMC aumentando el [Ca(2+)] intracelular y la proliferación de PASMC, un efecto atribuido a la fosforilación de Akt. Los resultados actuales implican los efectos de la trombina en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) y la HPTEC, lo que potencialmente puede ser un nuevo objetivo terapéutico.